Utilisation des modèles dynamiques pour l'évaluation des traitements de l'hépatite C

par Cédric Laouénan

Thèse de doctorat en Santé publique, épidémiologie, sciences de l'information biomédicale

Sous la direction de France Mentré.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'introduction depuis 2011 des trithérapies associant un inhibiteur de protéase (IP), telaprevir ou boceprevir, à l'interféron pégylé et la ribavirine (Peg-IFN/RBV), constitue un tournant majeur dans la lutte contre le virus de l'hépatite C (VHC). Cependant la réponse au traitement chez les patients cirrhotiques reste mal connue et pose de sérieux problèmes de tolérance. Les modèles de cinétique virale, analysés par modèles non-linéaires à effets mixtes (MNLEM), constituent un outil puissant pour la compréhension de la réponse au traitement. Nous avons démontré par simulation la puissance du test de Wald dans le cadre des MNLEM pour détecter une différence d'efficacité antivirale entre deux traitements. Cette approche, même pour un nombre réduit de prélèvements, s'est révélée systématiquement supérieure à l'approche standard reposant sur un test de Wilcoxon sur le déclin de charge virale. Cependant nous avons mis en évidence une inflation de l'erreur de type I de ce test lorsque le nombre de patients est faible et avons proposé une correction par permutation. Nous avons appliqué cette approche pour estimer l'efficacité antivirale des trithérapies chez des patients cirrhotiques en échec thérapeutique (ANRS MODCUPIC). Nous avons démontré que plus de 99% de la réplication virale était bloqué par les IP, avec une efficacité sighificativement supérieure du telaprevir par rapport au boceprevir, et une efficacité sous-optimale de Peg-IFN/RBV. Enfin, en modélisant la cinétique des paramètres sanguins, nous avons démontré que les concentrations de Peg-IFN et de RBV sont directement associées, respectivement, è l'anémie et la thrombopénie fréquemment observées chez ces patients.


  • Résumé

    Since 2011, the introduction of triple therapies combining a protease inhibitor (PI), telaprevir or boceprevir, with the pegylated-interferon and the ribavirin (Peg-IFN/RBV) marked a milestone for anti hepatitis C virus (HCV) therapy. However, the response to treatment in cirrhotic patients remains unclear and poses serious safety problems. Vira kinetic models, analyzed by nonlinear mixed effect models (NLMEM), are a powerful tool for understanding the response to treatment. We have demonstrated, by means of clinical trial simulation, the power of the Wald tes1 within NLMEM to detect a HCV drug's antiviral effectiveness difference. This approach, even for a small number of samples, provided consistently higher power to the standard approach based on a non parametric Wilcoxon test on the viral load decay. However, we have highlighted an inflation of the type I error with the Wald test when the number of patients is low and have proposed a permutation correction. We applied this approach to estimate the antiviral effectiveness of the triple therapies in cirrhotic patients and non-responders to a prior therapy (ANRS MODCUPIC). We hav( shown that over 99% of the viral replication was blocked by PI, with a significantly superior effectiveness of telaprevir compared to boceprevir and suboptimal effectiveness of Peg-IFN/RBV. Finally, by modeling the kinetics of blood parameters, we demonstrated that the concentrations of Peg-IFN and RBV are associated with, respectively, anemia and thrombocytopenia which are frequently observed in these patients.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (111 p.)
  • Annexes : 127 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2014) 033
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