Remodelage dans l'anévrisme de l'aorte ascendante humaine : du remaniement tissulaire à la reprogrammation épigénétique

par Ketty Kessler

Thèse de doctorat en Pathologies cardio-vasculaires

Sous la direction de Jean-Baptiste Michel.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .


  • Résumé

    Chez l'homme, l'anévrisme de l'aorte ascendante (TAA) est une maladie chronique et multifactorielle qui entraîne une dilation de la paroi aortique. Chez les sujets TAA, la média présente une raréfaction en cellules musculaires lisses (CML) et une dégradation de la matrice extracellulaire par protéolyse. Ces caractéristiques sont présentes dans toutes les étiologies du TAA (syndromiques et non-syndromiques). La protéolyse entraîne au niveau de la paroi une adaptation tissulaire, cellulaire et moléculaire L'objectif de ma thèse a été d'étudier les mécanismes de cette adaptation, à deux niveaux : angiogénèse et mécanismes épigénétiques. Au niveau tissulaire, nous avons montré une angiogenèse de l'adventice vers la média. Un différentiel d'expression des protéines impliquées dans l'angiogenèse entre les aortes de TAA et les aortes saines témoigne d'un déséquilibre de la balance angiogénique. Nous avons mis en évidence que la structure des néovaisseaux est incomplète ce que cela entraîne une fuite vasculaire et la diffusion de protéines plasmatiques, comme le plasminogène, qui peut être à l'origine d'une activité protéolytique et contribuer au remodelage vasculaire. Au niveau cellulaire, les CML de TAA surexpriment les anti-sérines protéases (serpines): la protéase nexine-1 (PN-1) et l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI-1). Ces serpines tissulaires inhibent la thrombine, la plasmine et le t-PA, et protègent les CML de l'agression protéolytique (détachement et mort cellulaire). Nous avons démontré que la surexpression de Smad2 dans les CML-de TAA induit la surexpression de PN-1 et de PAI-1, ce qui a pour conséquence une protection cellulaire dans le tissu anévrismal, permettant une évolution progressive de la dilatation. Au niveau moléculaire, la surexpression de Smad2 est autonome (indépendante de la voie du TGF-I3) et répond à des caractéristiques de régulation épigénétique (spécificité cellulaire et héritabilité). Nous avons démontré qu'il y avait la fixation sur le promoteur de SMAD2, d'un complexe de transcription formé des histones acétyl tansférases (HAT) : GCN5 et PCAF, d'un co-facteur (TRRAP)-et d'un facteur de transcription : p53 dans les CML de patients TAA ou Myc dans les CML saines. Les HAT sont responsables de l'hyper-acétylation des histones H3 et de p53 qui lève l'inhibition de la transcription de SMAD2 dans les TAA. En conclusion, mes travaux décrivent la présence d'une angiogenèse au sein du tissu anévrismal et les mécanismes épigénétiques impliqués dans la surexpression de Smad2 dans les CML de TAA. Ces adaptations moléculaires, cellulaires et tissulaires sont la conséquence d'une agression chronique et entraînent un remodelage de la paroi aortique.


  • Résumé

    Human thoracic aorta aneurysm (TAA) is a chronic, multifactorial disease leading to aortic wall dilatation. In TAA, medial layer degeneration occurs and is characterized by extracellular matrix degradation due to proteolysis and loss of smooth muscle cells (SMCs), features which are similar in 'TAA of all etiologies (syndromic and non¬syndromic). Medial layer proteolysis leads to adaptation of tissue, cellular and molecular levels. The aim of my thesis was to study these adaptive mechanisms, focusing on angiogenesis and epigenetic mechanisms. At the tissue level, we showed that an angiogenic process occurs by sprouting from the adventitial vessels into the media. Proteomic array of angiogenesis-related factors showed disequilibrium between healthy and aneurysmal aortas. We demonstrated that neovessel structure was incomplete, leading to blood leakage and diffusion of plasma proteins, such as plasminogen, into the TAA media. This leakage and diffusion might contribute to proteolysis and vascular remodeling. At the cellular level, SMCs in TAA overexpressed anti-serine proteases (serpins): protease nexin-1 (PN-1) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1). These serpins inhibit thrombin, plasmin and t-PA, and protect SMCs from proteolysis (loss of cell adherence and cell death). We have demonstrated that Smad2 overexpression in TAA SMCs induces PN-1 and PAI-1 overexpression which should result in protection of the cells in the aneurysmal media and slow down the dilatation. At the molecular level, Smad2 overexpression was autonomous (independent of the TGF-(3 signaling pathway) with epigenetic regulation characteristics (cell specificity and transmission through mitosis). We demonstrated that a regulatory transcription complex was bound to the SMAD2 promoter. This complex was composed of histone acetyl transferases (HAT): GCN5 and PCAF, a co-factor (TRRAP) and a transcription factor: p53 in TAA SMCs or Myc in healthy SMCs. Histones H3 and p53 were hyperacetylated by HAT, avoiding the inhibition of SMAD2 transcription in TAA SMCs. In conclusion, this work describes an angiogenic process within the aneurysmal media and the epigenetic mechanisms involved in Smad2 overexpression in TAA SMCs. These molecular, cellular and tissue adaptative processes are the consequence of chronic injury and lead to aortic wall remodeling.

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  • Détails : 1 vol. (260 p.)
  • Annexes : 272 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2014) 027
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