The presence of an effector CD4 T cell population at birth

par Brian Matthew Mozeleski

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Richard Lo-Man.

Soutenue en 2014

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    La présence d'une population de cellules T CD 4 effecteur à la naissance


  • Résumé

    La réponse immunitaire chez le nouveau-né est caractérisée par une protection limitée ( < 6 mois) , les réponses Ab faibles ( < 12 à 24 mois) , et le réponses des cellules T restreintes caractérisé par un biaisée vers des réponses Th2. Les réponses de l'IFN minimale produisant cellules T ne parviennent pas à se défendre contre l'infection microbienne contribuant à l'estimation de l'OMS que les enfants 2M entre 1-6 mois meurent chaque année d'infections évitables. Le développement des cellules T humaine commence à 10 semaines de gestation (GW) , où les cellules puis l'évacuation du thymus pour coloniser 1 périphérie. Environ 20 gw , désoxynucléotidyltransférase terminale expression est lancée , conférant la diversité des TCR maximum. [La] Grossesse exige l'établissement d'un état de tolérance foeto-maternelle entre la mère et antigènes foetaux à l'interface du foetus. De même, le foetus se développe des cellules T régulatrices aux antigènes maternels. Par conséquent à la naissance et à l'absence de toute infection foetale , le compartiment des cellules ' contient supposément cellules T naïves seulement et réglementaires. Ici nous avons caractérisé compartiment de cellules CD4 + T périphérique du nouveau-né en fonction de sa maturité et de son potentiel à développer ou à obtenir une diversité de fonctions effectrices. CD127hi et d'expression CD12710 sépare les cellules T CD4 + classiques de Tregs respectivement. En plus de cellules T et CD127hi CD127lowFoxp Tregs , nous avons identifié une petite population de cellules CD45RO + CD127hi dépourvu d'expression Foxp3 dans le sang de cordon. Ces cellules représentent environ 3% de la population totale de lymphocytes CD4 + et sont toujours associés à tous les échantillons de sang de cordon ( n = 10) , et l'absence de toute infection naturelle rapporté du foetus. À la suite de l'anti-CD3 et anti- CD28 stimulation , et à l'intérieur de ces 'cellules produites heures Thl et Th2 cytokines effectrices de l'IFN- y , IL-13 et IL-4, mais l'IL - 22 et IL- 17 a pas été détecté. La présence d' adultes Th sous-ensemble associé chimiokines récepteurs ( CXCR3 , CCR4 , CCR6 ) dans le sang du cordon parrainé la sous-ensembles Th putatifs classiques de réponse d cytokine et a montré que la réponse IFN a pu être isolé à CXCR3 + , alors que l'IL- 4 et IL- 13 étaient produit sur tous les sous-ensembles exprimait une CCR associé Th de sous-ensemble. Comparaisons directes d'analyse de puces à ADN de sang de cordon par rapport aux sous-ensembles putatif T Th adulte défini des sous-ensembles ont révélé des signatures de l'adulte comme distinctes , ainsi qu'un degré de plasticité à partager les fonctions Th2 like tels que IL-4 et IL-13 production. La preuve éclatante que le compartiment des cellules T matures existe à la naissance soulève la question de savoir comment la mémoire T classique se développe et quels antigènes stimulent une réponse. Dans l'ensemble, ces cellules T mémoires peuvent également influer sur le développement des réponses des lymphocytes T en début de vie et offrir un aperçu important pour la conception de nouveaux et futurs vaccins néonatals.


  • Résumé

    The immune response in the newbom is characterized by limited protection (<6 mo), low Ab responses (<12-24 mo), and limited T cell responses characterized by a biased towards Th2 responses. Minimal IFN-D producing T cell— responses fail to defend against microbial infection contributing to the WHO estimation that 2M children between 1-6 mo die each year from preventable infections. Human T cell development begins at —10 gestational weeks (g. W. ) where cells then egress from the thymus to colonize the periphery. Around 20 g. W. , terminal deoxynucleotidyl transferase expression is initiated, conferring maximum TCR diversity. Pregnancy requires establishment of a feto¬maternai tolerance state between mother and fetal antigens at the fetal interface. Similarly, the fetus develops regulatory T cells to maternai antigens. Therefore at birth and in the absence of any fetal infection, the T cell compartment putatively contains only naïve and regulatory T cells. Here we characterized the newbom' s peripheral CD4+ T cell compartment in ternis of its maturity and its potential to develop or elicit a diversity of effector functions. CD127hi and CD12710 expression separates conventional CD4+ T cells from Tregs respectively. Apart from CD127hi T cells and CD127lowFoxp3 Tregs, we identified a small population of CD45RO+CD127hi cells devoid of Foxp3 expression in cord blood. These cells represent around 3% of the total CD4+ population and were consistently found in ail cord blond samples (n=10), in the absence of any reported natural infection of the fetus. Following anti-CD3 and anti-CD28 stimulation, and within hours these cells produced Thl and Th2 effector cytokines IFN-y, IL-13, and IL-4, but IL-22 and IL-17a remained undetected. The presence of adult Th subset associated chemokine receptors (CXCR3, CCR4, CCR6) in cord blond promoted the screening conventional putative Th subsets for cytokine response and showed that the 1FNy response could be isolated to CXCR3+ while IL-4 and IL-13 were produced on ail subsets expressing a Th subset associated CCR. Direct microarray analysis comparisons of putative cord blood Th subsets versus defmed adult Th subsets revealed distinct adult-like signatures as well as a degree of plasticity in sharing Th2-like functions such as IL-4 and IL-13 production. The striking evidence that a mature T cell compartment exists at birth raises the question of how conventional T memory develops and winch antigens stimulate a response. Overall, these T memory cells may also influence the development of T cell responses in early life and offer important insight for the design of new and future neonatal vaccines.

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  • Détails : 1 vol. (207 p.)
  • Annexes : 347 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2014) 009
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 11082
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