Analyses de l'expression des micro ARN en fonction de la pathologie

Expression analysis of micrornas in pathological contexts

• Auteur / Autrice : Martha Liliana Romero Prieto
• Direction : Anne Janin, Maria Mercedes Torres
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et oncologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7 en cotutelle avec Universidad de los Andes (Bogotá, Colombia ; 1948-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphomes

Anémie de Fanconi

Transition épithélio-mésenchymateuse

microARN

Résumé

La maladie est le résultat d'une interaction entre facteurs géntiques et environnementaux. Cette interaction peut être modulée par des mécanismes épigénétiques. Le contrôle de l'expression des gènes par les microARN dans les conditions physiologiques et dans des conditions pathologiques est fascinant. Nous avons étudié la connexion entre l'expression dérégulée de miRs et les répercussions cellulaires induites dans différentes pathologies. Dans l'anémie de Fanconi, nous avons démontré que la surexpression de miR-34a, une cible de p53, est associée à une apoptose accrue, en particulier dans la GVHD sévère, cet effet est p53 indépendant. L'existence d'un mécanisme non-canonique avant la réponse aux dommages de l'ADN reste à explorer. Dans le cancer de la prostate, nous avons démontré que la perte d'expression de miR-200, miR-34a et miR-145, chez les patients à haut risque, était présente dans les PIN de haut grade. Ces altérations expliqueraient l'activation du processus de transition épithelio-mésenchymateuse. Ainsi, la modification précoce de l'expression de ces miRs pourrait être une voie motrice de la progression du cancer de la prostate vers la maladie métastatique. Dans les lymphomes B médiastinaux, nous avons trouvé des dérégulations de miRs appartenant à miR-17-92. Basé sur les prévisions et les analyses bioinformatiques et transcriptomiques, nous avons identifié de nouvelles cibles nécessitant des validations expérimentales, qui contribueront à la compréhension du rôle des mirs dans la lymphomagenèse. En conclusion, l'étude des miRs dans différentes situations pathologiques est une approche prometteuse pour une meilleure compréhension des mécanismes de la maladie.

Disease is result of an intricate interaction between genetic and environmental factors. However this interaction is not straightforward, it can be modulated by epigenetic mechanisms. The tight control of gene expression by microRNAs in physiological conditions and its disruption in pathological conditions represents a fascinating example. We investigated connection between deregulated expression of miRs and their related cellular outcomes in different pathological contexts. In Fanconi-Anemia, we found that overexpression of miR-34a, a target of p53, is associated with increased apoptosis, particularly in severe GVHD. We found that this effect was p53-independent, providing evidence for the existence of a non-canonical mechanism downstream the DNA damage response that remains entirely to be explored. In Prostate-Cancer, we found that loss of expression of miR-200, miR-34a and miR-145, particularly in high risk patients, is present in high grade PIN, a pre-invasive stage. These alterations might account for the activation of the EMT program, key feature of the malignant phenotype. Thus, early alteration in the expression of these miRs could be a driving force for the progression of prostate cancer towarddd the metastatic disease. In Mediastinal B-Cell Lymphoma, we found distinct deregulations of miRs belonging to miR-17-92. Based on bioinformatic predictions and integrative transcriptomic analyses, we succeed in indentifying new potential targets for further experimental validation, contributing to understand role of these miRs in lymphomagenesis. In conclusion, studying miRs in pathological settings is a valuable approach for a better comprehension of mechanisms of disease.