Modulation pharmacologique et génétique de la fonctionnalité des particules HDL : Conséquences sur le risque cardiovasculaire et le développement de l'athérosclérose

Pharmacological and genetic modulation of HDL functionality : consequences on cardiovascular risk and atherosclerosis progression

• Auteur / Autrice : Petra El Khoury
• Direction : Marianne Abi Fadel, Maryse Guérin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 15/12/2014
• Etablissement(s) : Paris 6 en cotutelle avec Université Saint-Joseph, Liban
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, du Métabolisme et de la Nutrition
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Yvan-Charvet, Franck Boccara, Rita Creidy, Catherine Boileau, Christian Funck-Brantano, Nathalie Fournier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lipoprotéines de haute densité

Macrophages

Mots clés libres

Hdl (lipoprotéines de haute densité)

Efflux de cholestérol

Risque cardiovasculaire

Niacine

Virus de l'immunodéficience humaine

Cetp.

Cholesterol efflux

Niacin

Résumé

Les résultats des études cliniques récentes évaluant l'impact de l'augmentation du HDL-C sur la survenue des maladies cardiovasculaires n'ont pas permis de démontrer une efficacité significative de cette stratégie thérapeutique ciblée sur le HDL-C. L'évaluation de la fonctionnalité des particules HDL dans sa capacité à assurer le retour du cholestérol des tissus périphériques au foie s'avère plus importante que la simple mesure du HDL-C. L'objectif de mes travaux de recherche a été d'évaluer la fonctionnalité des particules HDL en fonction du contexte métabolique, inflammatoire et génétique de chaque individu. Mes travaux de recherche ont démontré que la niacine réduit l'athérogénicité des lipoprotéines durant la période postprandiale modulant par conséquent la fonctionnalité des particules HDL dans la voie du transport inverse de cholestérol. J'ai également montré que certaines pathologies infectieuses associées à des taux bas de HDL-C, entrainent une baisse de la capacité des particules HDL à stimuler l'efflux de cholestérol à travers le macrophage humain. En revanche, j'ai montré que des variations génétiques entrainant des taux élevés de HDL-C ne sont pas associées à une dysfonction des particules HDL dans la voie du transport inverse de cholestérol. Mes travaux soulignent l'importance de considérer que la fonctionnalité des particules HDL est modulée in vivo par des contraintes métaboliques inflammatoires et génétiques d'où il est nécessaire que les thérapies en cours de développement visant à augmenter la fonction des HDL soient résistantes aux modifications métaboliques et inflammatoires afin d'assurer une athéroprotection efficace.

HDL cholesterol as a therapeutic target has been the focus over the past 20 years mainly because its plasma concentrations are inversely correlated with the risk of coronary events. However, recent clinical trials involved the addition of niacin or CETP inhibitors to a statin in patients with CHD who had well controlled LDL-C levels have failed to show evidence of a significant reduction in cardiovascular events. Studies on the capacity of HDL to promote reverse cholesterol transport pathway have suggested that this is a better predictor of prevalent atherosclerotic disease than HDL-C itself. The main purpose of my project was to evaluate the impact of metabolic context, inflammation and genetics on modulation of HDL functionality. I have shown that extended release niacin/laropiprant treatment reduces atherogenic postprandial lipoproteins in patients with metabolic disorders stabilized by statins, having consequences on reverse cholesterol transport pathway and HDL functionality. Moreover, I have shown that infectious diseases such as HIV, induce an alteration in the capacity of HDL particles to stimulate cholesterol efflux from human macrophages. I have also shown that mutations causing high levels of HDL-C, are characterized by the presence of functional HDL in their capacity to stimulate reverse cholesterol pathway. However such patients are not systematically protected against cardiovascular disease highlighting the complex relationship between cholesterol efflux and the prediction of cardiovascular events. Those results point out the relevance of developing therapeutic approaches targeting HDL function and reverse cholesterol transport pathway.