Strat?gies d'optimisation des b?ta-lactamines pour le traitement des infections dues aux mycobact?ries multir?sistantes

par Vincent Dub?e (Dube?e)

Thèse de doctorat en Microbiologie

Sous la direction de Laurent Gutmann.

Soutenue le 31-10-2014

à Paris 6 , dans le cadre de ?cole doctorale Complexit? du vivant (Paris) , en partenariat avec Centre de Recherche des Cordeliers (laboratoire) .

Le jury était composé de Ivo Gomperts Boneca, Pierre Tattevin, Kevin Pethe, J?r?me Robert, Dominique Mengin-Lecreulx.


  • Résumé

    L??mergence de formes multir?sistantes de tuberculose et la r?sistance intrins?que de Mycobacterium abscessus ? de nombreux anti-infectieux imposent l?identification de nouveaux antibiotiques et de nouvelles strat?gies th?rapeutiques. Les mycobact?ries sont naturellement peu sensibles aux ?-lactamines par production d?une ?-lactamase et de cibles atypiques de faible affinit?, les L,D-transpeptidases, qui sont efficacement inactiv?es par une seule classe de ?-lactamines, les carbap?n?mes. L?objectif de la th?se est d??tudier le mode d?action des ?-lactamines afin de proposer des strat?gies permettant d?optimiser ces antibiotiques. Pour comprendre la sp?cificit? des L,D-transpeptidases vis-?-vis des carbap?n?mes, nous avons ?tudi? la cin?tique et le m?canisme de la r?action d?inactivation de ces enzymes par diff?rentes m?thodes de spectroscopie en flux arr?t?. Nos r?sultats indiquent que l?efficacit? des carbap?n?mes est due ? leur capacit? ? former rapidement un interm?diaire t?trah?drique et ? la stabilit? de l?acylenzyme. La sp?cificit? des L,D-transpeptidases pour les carbap?n?mes ne d?pend pas de leurs cha?nes lat?rales, qui pourraient ?tre modifi?es pour am?liorer les propri?t?s pharmacologiques de ces antibiotiques. Chez M. abscessus, nous avons identifi? un inhibiteur de la ?-lactamase, l?avibactam, qui augmente l?activit? de certaines ?-lactamines in vitro, en intracellulaire et dans un mod?le d?infection du poisson z?bre. Nos r?sultats montrent que les ?-lactamines peuvent ?tre optimis?es pour le traitement des infections dues aux mycobact?ries multir?sistantes par l?am?lioration de l?inactivation des cibles ou l?inhibition des ?-lactamases.

  • Titre traduit

    Strategies for optimization of ?-lactams in the treatment of infections due to multidrug resistant mycobacteria


  • Résumé

    The emergence of multidrug-resistant tuberculosis and the intrinsic resistance of Mycobacterium abscessus to most antibiotics require the identification of new drugs and new therapeutic strategies. Mycobacteria are naturally poorly susceptible to ?-lactam antibiotics due to production of a ?-lactamase and of atypical low-affinity targets, the L,D-transpeptidases, which are effectively inactivated by a single class of ?-lactams, the carbapenems. The aim of the thesis is to study the mode of action of ?-lactams to propose strategies for the optimization of these antibiotics. To understand the specificity of L,D-transpeptidase for carbapenems, we have studied the kinetics and mechanism of inactivation of these enzymes using various stopped-flow spectroscopic methods. Our results indicate that the efficacy of carbapenems is due to their ability to rapidly form a tetrahedral intermediate and to the stability of the acylenzyme. The specificity of the L,D-transpeptidases for carbapenems does not depend upon the side chains of the drugs, which may be modified to improve their pharmacological properties. In M. abscessus, we have shown that the ?-lactamase inhibitor avibactam increases the activity of various ?-lactams in vitro, intracellularly, and in zebrafish model. Our results show that ?-lactams can be optimized for the treatment of infections due to multidrug-resistant mycobacteria by improving inactivation of the targets and by inhibiting the ?-lactamases.

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