Pathophysiology of hereditary recurrent fever syndromes : cellular and molecular approaches

par Fawaz Awad

Thèse de doctorat en Génétique humaine

Sous la direction de Serge Amselem et de Sonia-Athina- Karabina.

Soutenue le 10-12-2014

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) .

Le jury était composé de Mathias Chamaillard, Aleksander Edelman, Gisèle Bonne, Marc André, Ewa Ninio.

  • Titre traduit

    Pathophysiologie des fièvres récurrentes héréditaires : approches cellulaires et moléculaires


  • Résumé

    Les fièvres récurrentes héréditaires (FRH) sont des maladies auto-inflammatoires transmises selon un mode mendélien. Elles se caractérisent par des accès fébriles récurrents spontanément résolutifs accompagnés d'une inflammation systémique et d'une atteinte des séreuses. La complication la plus grave réside dans le risque de survenue d'une amylose inflammatoire, essentiellement rénale. Le diagnostic clinique des FRH est difficile à établir du fait d'une part d'une grande variabilité inter et intra familiale des phénotypes complexes qui peuvent combiner des signes évocateurs de plusieurs FRH, et d'autre part de l'absence, dans la majorité des cas, de critères objectifs de diagnostic. Alors que le diagnostic de certitude repose essentiellement sur l'identification de défauts moléculaires dans des gènes de l'immunité innée (comme NLRP3, NLRP12, ou MEFV), ces mutations ne rendent compte de la pathologie que chez moins de 30% des cas. Le retentissement fonctionnel de ces variations de séquence, qui sont essentiellement des mutations faux-sens, souvent conservatives, n'a été étudié que dans des lignées cellulaires qui n'expriment pas plusieurs acteurs clés de l'inflammasome, un complexe multiprotéique activé chez les patients présentant une FRH. Au cours de cette thèse, nous avons développé un modèle cellulaire pertinent des FRH à partir de cultures primaires de macrophages humains, dans le but d'étudier les conséquences fonctionnelles des mutations identifiées dans les gènes de FRH et de caractériser les réseaux moléculaires auxquels appartiennent les protéines codées par ces gènes. En parallèle, nous avons cherché à identifier de nouveaux gènes impliqués dans les FRH.


  • Résumé

    Hereditary recurrent fevers (HRF) define a group of auto-inflammatory diseases transmitted in a Mendelian fashion. They are characterized by recurrent episodes of fever spontaneously resolved, accompanied by systemic inflammation, usually revealed by sterile arthritis, peritonitis, and/or pleurisy. The most serious complication in HRFs is the risk of inflammatory amyloidosis, mainly renal. The clinical diagnosis of HRF is challenging due on the one hand to the inter- and intra- family variability and to complex phenotypes, which combine signs suggestive of different HRFs, and on the other hand, to the absence of objective diagnostic criteria in the majority of cases. While definitive diagnosis is mainly based on the identification of molecular defects in genes of innate immunity (as NLRP3, NLRP12 or MEFV), mutations in these genes account for the pathology in a limited number of patients (30% of cases in our experience). The functional impact of these sequence variations, which are mainly conserved missense mutations, has been studied mainly in heterologous cell lines that do not express several key players of the inflammasome, a multiprotein complex active in patients with HRF. In this thesis, we developed a physiologically relevant cell model of HRF using primary human macrophages in order to assess the functional consequences of the disease-causing mutations and to characterize the molecular networks to which the involved proteins belong. In parallel, we sought to identify novel genes involved in HRF.

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