Capacité des protéines du VIH Tat et Nef et des inhibiteurs de la protéase virale à induire une sénescence des cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse et à inhiber leur différenciation ostéoblastique

par Carine Beaupère

Thèse de doctorat en Physiologie, physiopathologie et thérapeuthique

Sous la direction de Jacqueline Capeau.

Soutenue le 24-10-2014

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique , en partenariat avec Centre de Recherche Saint-Antoine (laboratoire) .

Le jury était composé de Claire Lagathu, Martine Cohen-Solal, Olivier Lambotte, Michèle Goodhardt, Jérémie Sellam, Bertrand Friguet.


  • Résumé

    Les patients infectés par le VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine) traités par les antirétroviraux (ARV) ont aujourd'hui une espérance de vie quasi normale. Cependant, ils présentent une augmentation de la prévalence de pathologies classiquement associées au vieillissement, dont l'ostéoporose, suggérant un vieillissement prématuré ou accentué. Les facteurs impliqués sont, entre autres, l'infection par le VIH, les ARV et un état d'inflammation chronique. L'ostéoporose correspond à une déminéralisation, suite à un déséquilibre entre formation (ostéoblastes) et résorption osseuse (ostéoclastes). L'infection par le VIH et les ARV, en particulier les inhibiteurs de protéase (PI), augmentent la prévalence de l'ostéoporose. Dans ce contexte, je me suis intéressée à l'effet de certaines protéines du VIH et PI sur les précurseurs ostéoblastiques, les cellules souches mésenchymateuses (MSC). Nous montrons que deux protéines du VIH, Tat et Nef, induisent une sénescence prématurée des MSC, associée à un stress oxydant et in fine à un défaut de différenciation en ostéoblastes. Les effets de Tat sont médiés par le facteur pro-inflammatoire et pro-sénescent NF-?B, et ceux de Nef sont liés à une inhibition de l'autophagie. Nous montrons également que les PI atazanavir et lopinavir associés au ritonavir induisent une sénescence et un stress oxydant du fait de l'accumulation de prélamine A farnésylée toxique conduisant à un déficit de la différentiation ostéoblastique. Ces travaux montrent que le VIH et certains PI peuvent jouer un rôle délétère sur les MSC, et mettent en lumière certains des mécanismes impliqués dans le vieillissement des patients infectés par le VIH et traités.

  • Titre traduit

    Capacity of HIV proteins Tat and Nef and HIV protease inhibitors to induce bone marrow mesenchymal stem cells senescence and to inhibit osteoblastic differentiation


  • Résumé

    The efficacy of highly active antiretroviral treatment (ARV) has resulted in a considerable improvement in the life expectancy of HIV (Human Immunodeficiency Virus)-infected patients. However, many patients encounter the early occurrence of several common age-related comorbidities, such as osteoporosis, stressing for a premature or accentuated aging process. Proposed pathogenic mechanisms include HIV infection, ARV treatment and chronic inflammation. Osteoporosis is defined by a decrease in bone mineral density, resulting from the alteration of the balance between bone formation (osteoblasts) and resorption (osteoclasts). HIV infection, through the bystander effect of HIV secreted proteins, and ARV, particularly protease inhibitors (PI) increase the prevalence of osteoporosis.Our studies focused on the capacity of some HIV proteins, and of some PI to alter osteoblast precursors, namely mesenchymal stem cells (MSC). We showed that two HIV proteins, Tat and Nef, induced premature senescence of MSC, associated with an oxidative stress and a decreased osteoblastic differentiation potential. Tat triggered senescence via NF-κB activation, whereas the effect of Nef was linked to the inhibition of autophagy. We also showed that the PI, atazanavir and lopinavir boosted with ritonavir, induced senescence and oxidative stress through the accumulation of toxic farnesylated prelamin A, thus leading to a decreased osteoblastic differentiation.Overall, these data show that some HIV proteins and some PI can exert deleterious effects on MSC, resulting in senescence, and highlight several mechanisms which could be involved in the aging process of ART-controlled HIV infected patients.


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