Bases moléculaires de la résistance des VIH-1 de sous-types non B aux nouveaux antirétroviraux

par Djeneba Bocar Kampo (Fofana)

Thèse de doctorat en Complexité du Vivant

Sous la direction de Anne-Geneviève Marcelin.

Soutenue le 21-10-2014

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) .

Le jury était composé de Constance Delaugerre, Avelin Aghokeng, Christine Katlama, Ousmane Koita, Diane Descamps.


  • Résumé

    La disponibilité des antirétroviraux,ARV pour traiter les patients infectés par le VIH a été l’un des plus grands défis de santé publique ces dernières années. Actuellement, de nouveaux ARV sont en cours de développement ou déjà disponibles, comme les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse de deuxième génération, les inhibiteurs d'intégrase et les inhibiteurs d’attachement (inhibiteurs d'entrée du virus dans la cellule). Cependant, le succès à long terme de ces traitements se heurte à plusieurs problèmes, dont l’émergence de souches résistantes du VIH aux ARV. Alors que les connaissances portent essentiellement sur le VIH-1 prévalent dans les pays du Nord, le sous-type B, la majorité des infections mondiales à VIH est causée par les sous-types non B, majoritairement présents dans les pays du Sud. L’accès aux ARV étant de plus en plus important dans les pays du Sud, il est donc important d’étudier les bases moléculaires de la résistance des VIH-1 de sous-type non-B. Dans une première partie de cette thèse, nous avons évalué la résistance primaire chez des patients infectés par le VIH dans deux contextes différents de prise en charge, au Sud (Mali) et au Nord (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, France). Les résultats montrent une augmentation de la résistance primaire au cours du temps au Mali, probablement liée à un accès élargi aux ARV. Nous avons également observé une fréquence de mutations de résistance plus élevée chez les virus de sous-type non-B versus sous-type B. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons caractérisé les profils de résistance génotypique chez des patients sous traitement de première ligne depuis au moins trois ans au Mali. Nous rapportons un niveau élevé de résistance aux inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse de première et de seconde génération. Enfin, dans la troisième partie de cette thèse nous nous sommes intéressés à l’étude du polymorphisme au niveau des codons nucléotidiques codant pour les acides aminés impliqués dans la résistance aux nouvelles molécules. Nous avons d’abord comparé la barrière génétique à la résistance entre les sous-types B et CRF02_AG pour la rilpivirine et l’étravirine, inhibiteurs de la transcriptase inverse de deuxième génération. Puis, nous avons comparé la barrière génétique entre le sous-type B et différents sous-types non B (C, D, CRF02_AG et CRF01_AE) pour l’inhibiteur d’attachement, BMS-626529.Les résultats montrent que la barrière génétique des sous-types non B est proche de celle du sous type B pour ces nouvelles molécules.

  • Titre traduit

    Molecular basis of non-B subtypes of HIV-1 resistance to new antiretrovirals


  • Résumé

    The availability of antiretroviral therapies, ART to treat HIVinfected patients has been one of the greatest public health concerns in the recent years. Currently, new ART are under development or already available, such as non-nucleoside reverse transcriptase second-generation,integrase inhibitors and attachment inhibitors (inhibitors of viral entry into the cell). However, the long-term success of these treatments faces several challenges, including the emergence of resistances to ART. Also, while most available data being focused on the subtype B of HIV-1 (themost prevalent in northern countries), the majority of HIVcases worldwide are caused by the non-B subtypes, mostly in the South. Access to ARTin this part of the World is significantly and regularly increasing, and therefore highlights again the need to study the molecular basis of resistance of that subtype non-B of HIV-1.In the first part of this thesis, we evaluated the primary resistance withHIV infected patients in two different contexts of health care, South (Mali) and the North (Pitié-Salpêtrière, France). The results show an increase in primary resistance over time in Mali, probably due to an expanded access to ART in the country. We also observed a higher frequency of resistance mutations in virus non-B subtype compared to thesubtype B. In the second part of this work, we characterized the genotypic resistance profiles in patients that received first-line treatment for at least three years in Mali. We found a high level of resistance to non-nucleoside reverse transcriptase first and second generations. Finally, in the third part of this thesis we were interested in studying the nucleotide polymorphism of codons encodingamino acids involved in new drugsresistances. We first compared the genetic barrier to resistance between subtypes B and CRF02_AG for rilpivirine and etravirine, inhibitors of reverse transcriptase second generation. Then, we compared the genetic barrier between subtype B and different non-B subtypes (C, D, CRF01_AE and CRF02_AG) for the attachment inhibitor, BMS-626529. The results show that the genetic barrier of non-B subtypes is similar to those of subtype B for these new molecules.


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