Study of Pax3 and Pax7 functions during the development of the mouse embryo

par Antoine Zalc

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Carmen Birchmeier et de Frédéric Relaix.

Soutenue le 26-09-2014

à Paris 6 en cotutelle avec Freie Universität (Berlin) , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) .

Le jury était composé de Chaya Kalcheim, Paul Trainor, Sigmar Stricker, Simone Spuler, Christian Hiepen.

  • Titre traduit

    Etude des fonctions des gènes Pax3 et Pax7 pendant le développement de l'embryon


  • Résumé

    Mon travail de thèse a porté sur l'étude des mécanismes contrôlant la progression du cycle cellulaire et le devenir des cellules progénitrices dans différents tissus. Sortie du cycle cellulaire et différenciation cellulaire pendant la formation du muscle du membre Nous avons montré que la sortie du cycle cellulaire, régulée par les inhibiteurs de kinases cycline-dépendantes (CDKI) et la différentiation musculaire contrôlée par les facteurs myogéniques (MRF), peuvent être découplées génétiquement pendant la formation du muscle. Nous avons identifié une séquence régulant l'expression de CDKI, spécifique au muscle, activée par les MRF dans les myoblastes et réprimée par la voie Notch dans les progéniteurs, permettant de contrôler la balance entre amplification des progéniteurs et établissement du muscle squelettique. Contrôle de la croissance des dérivés de crête neurale craniale Bien que Pax3 et Pax7 soient essentiels pour la formation de la crête neurale, leurs rôles durant le développement craniofacial restent inconnus. À l'aide de mutants murins pour Pax3/7 présentant des fentes faciales, nous avons montré que ces défauts sont liés à la surexpression de la voie de signalisation régulée par le récepteur Aryl hydrocarbon (AhR, récepteur à la dioxine). L'augmentation de l'activité d'AhR pousse les cellules mésenchymateuses faciales hors du cycle cellulaire alors que son inhibition restaure la prolifération de ces cellules, permettant la fermeture de la face des mutants Pax3/7 et démontrant qu'une interaction entre une voie de signalisation impliquée dans la réponse au stress environnemental et les gènes régulés par Pax3/7 est nécessaire pendant le développement craniofacia.


  • Résumé

    This thesis aims to decipher how Pax3 and Pax7 transcription factors control cell cycle progression of progenitor cells in different tissues.Cell cycle regulation of Pax3+ myogenic progenitors during limb muscle developmentWe showed that cell cycle exit, mediated by the cyclin-dependent kinases inhibitors (CDKI), and muscle differentiation, controlled by the myogenic regulatory factors (MRF), can be genetically uncoupled during development. We dissected a functional interplay between Notch signalling and both MRF and CDKI activities, for maintaining the cycling status of the progenitor cells. Further, we identified a CDKI, muscle-specific DNA regulatory element, activated by the MRF in myoblasts but repressed by Notch signalling in progenitor cells, controlling the equilibrium between amplification of the progenitor pool and the establishment of functional muscle.Control of Pax3+ neural crest derivatives growth, and maintenance during craniofacial developmentAlthough studies showed Pax3 and Pax7 to be essential during early neural crest development, their role during craniofacial formation is unknown. Using Pax3/7 mutant mice displaying facial clefts, we uncovered that these defects are associated with an up-regulation of the Aryl hydrocarbon Receptor (AhR, the receptor to dioxin) signalling pathway. In Pax3/7 mutants, increased AhR activity drives facial mesenchymal cells out of the cell cycle, while inhibiting AhR rescues the cycling status of these cells and the facial closure of Pax3/7 mutants. Our results identify a molecular link between an environmental stress response pathway and a Pax3/7 downstream gene regulatory network during normal craniofacial development.

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