Synthèse, caractérisation et bioactivité de ligands issus de bases de Schiff dérivées de dithiocarbazate et de leurs complexes métalliques

par May Lee Low

Thèse de doctorat en Chimie moléculaire

Sous la direction de Clotilde Policar et de Karen Crouse.

Soutenue le 09-07-2014

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Chimie moléculaire de Paris-Centre , en partenariat avec Laboratoire des biomolécules (laboratoire) .

Le jury était composé de Yang Farina, Nor Azah Yusof, Bernold Hasenknopf.


  • Résumé

    Il y a de nos jours un besoin urgent de découvrir de nouveaux médicaments pour relever le défi de la multirésistance dans le traitement des infections bactériennes et le cancer. Dans cette perspective, des bases de Schiff dérivées de dithiocarbazates et leurs complexes métalliques correspondants sont des candidats intéressants puisqu'ils peuvent être facilement synthétisés et permettent une grande diversité de coordination. Dans cette étude, des complexes tetradentes et bidente ont été préparés. Les ligands et complexes synthétisés ont été entièrement caractérisés par différentes méthodes spectroscopiques et physico-chimiques dans le solide et en solution. L'activité antibactérienne de ces complexes a ensuite été étudiée et a permis de sélectionner un complexe " leader " (plus efficace, stable et fonctionnalisable). Ce complexe a alors été modifié afin d'augmenter sa stabilité en milieux biologique, sa solubilité dans l'eau ainsi que son activité. Il a été conjugué avec différentes entités : des peptides pénétrants, un polyéthylène glycol (PEG) et un peptide inhibiteur des pompes d'efflux bactériennes. Ces complexes ont montré une remarquable activité antibactérienne sur neuf souches de bactéries Gram-positives et Gram-négatives et en particulier, ils se sont avérés très efficaces contre S.aureus. L'activité anti-cancéreuse des complexes non-conjugués a également été étudiée et les complexes de cuivre sélectionnés et testés sur des cellules de cancer du sein ont montré une cytotoxicité élevée. Ceci met en évidence la pertinence d'utiliser les complexes métalliques, pour à la fois stabiliser les ligands et générer des composés plus actifs.

  • Titre traduit

    Synthesis, characterization and bioactivites of dithiocarbazate Schiff base ligands and their metal complexes


  • Résumé

    There is an urgent need to discover new drugs with novel mechanisms of action, higher activity and improved selectivity to address the severe challenge of multidrug resistance in treating bacterial infections and cancer. In view of this, Schiff bases derived from S-substituted dithiocarbazate and their corresponding metal complexes with a plethora of potentially exciting biological activities and coordination chemistry are attractive candidates. Metal complexes of tetradentate NNSS and bidentate NS ligands have been prepared. The compounds were fully characterized with various physico-chemical and spectroscopic methods in solution and solid state. Conjugation of the most promising antimicrobial compound to various moities (polyarginine, polyethylene glycol (PEG) and an bacterial efflux pump inhibitor) was achieved to prepare improved therapeutic agents. The nanoarginines (R9) derivatives showed the most encouraging synergistic effect upon conjugation and complexation to copper ion with enhanced water solubility, bacteria cell membrane permeability and bioactivity. The Cu(II) R9 derivatives possess remarkable antibacterial activity against a wide spectrum of bacteria and in particular, highly efficacious against S. aureus. This show that the conjugation of polyarginine to dithiocarbazate compounds can greatly influence their therapeutic potential. Cytotoxic assay was also carried out for selected non-conjugated compounds. All the selected Cu(II) complexes assayed against breast cancer cells lines exhibited good cytotoxicity. This work highlights the relevance of the strategy that consists of using metal complexes to stabilize the ligands and improve their bioactivity.


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