The Vesicular Glutamate Transporter type three in the nucleus accumbens and the regulation of reward and cocaine intake

par Diana Yae Sakae

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Salah El Mestikawy.

Soutenue le 11-04-2014

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris) .

Le jury était composé de À renseigner Valjent, À renseigner Mackenzie, À renseigner Pin, À renseigner Girault, À renseigner Mameli.

  • Titre traduit

    Le transporteur vésiculaire du glutamate type 3 dans le noyau accumbens, la régulation de la récompense et la prise de cocaïne


  • Résumé

    L'addiction est un comportement compulsif de recherche et de prise de drogues alternant des phases d'abstinence et de rechute malgré les conséquences négatives sur la vie de l'individu. Les êtres humains ne sont pas égaux devant l'addiction et les mécanismes moléculaires sous jacents sont encore mal compris. De nombreuses structures cérébrales, telles que l'aire tegmentale ventrale (VTA), le cortex préfrontal ou l'amygdale convergent sur le noyaux accumbens (NAc) pour réguler les circuits de la " récompense ". Les neurones GABAergiques épineux de taille moyenne (MSN) sont à la fois la voie d'entrée et de sortie majeure du NAc. Les MSNs sont régulés de façon dynamique par les fibres dopaminergiques provenant de la VTA ainsi que par les interneurones cholinergiques locaux (TANs). La destruction sélective des TANs entraine une importante modification des propriétés renforçantes des psychostimulants tel que la cocaïne. En 2002 nous avons découvert que, de façon surprenante, ces neurones expriment à la fois le transporteur vésiculaire de l'acétylcholine (VAChT) et le transporteur vésiculaire du glutamate de type 3 (VGLUT3). Plus récemment nous avons établi que VGLUT3 augmentait le stockage vésiculaire ainsi que la libération d'acétylcholine (ACh) par un mécanisme que nous avons appelé " synergie vésiculaire ". De plus, il a été observé que VGLUT3 confère aux TANs la capacité d'utiliser le glutamate aussi bien qu'avec l'ACh pour communiquer. De façon surprenante, des souris ayant perdu la capacité de libérer l'ACh dans le NAc ne présente que très peu d'altération de leurs réponses comportementales à la cocaïne. Ce résultat suggère que l'ACh n'est pas indispensable à la régulation des comportements de « récompense ». 1.2 Afin de déterminer le rôle de la signalisation VGLUT3-dépendante par les TANs nous avons utilisé une souris n’exprimant plus VGLUT3. Au cours de cette thèse j’ai pu établir que l’absence de VGLUT3 exacerbe les effets comportementaux induit par la cocaïne. Il semble donc que les TANs utilisent l’ACh ou le glutamate pour réguler différentiellement la libération de DA. Nous avons des résultats préliminaires suggérant que le glutamate libéré par les TANs va activer des mGluR qui exercent un contrôle inhibiteur sur la libération de DA. De plus j’ai observé que l’augmentation de libération de DA chez les souris VGLUT3-KO entraine une activation des cascade de signalisation DR1-dépendantes. De plus les MSNs du NAc des souris VGLUT3-KO présentent des augmentations morphologiques et synaptiques de l’activité glutamatergique du NAc. Finalement une augmentation de la fréquence des mutations du gène codant pour VGLUT3 a été trouvée dans une cohorte de sujets souffrants de formes sévères d’addictions. L’ensemble de ces résultats suggère que la régulation concomitante de la signalisation DAergique et glutamatergique dans le NAc agit comme un filtre protecteur contre les effets renforçant de la cocaïne.


  • Résumé

    Drug addiction is a compulsive pattern of drug-taking/drug-seeking behavior with alternate phases of abstinence and relapse despite adverse consequences. Human beings are not equally susceptible to addictions and molecular mechanisms underlying addiction are still poorly understood. Numerous brain structures such as the ventral tegmental area (VTA), the prefrontal cortex, the amygdala or the hippocampus converge onto the nucleus accumbens (NAc) to regulate reward. GABAergic medium spiny neurons (MSN) are the major input target as well as output pathway of the NAc. MSNs are dynamically regulated by dopaminergic fibers originating from the VTA and by local tonically active cholinergic interneurons (TANs). The selective destruction of TANs modulates rewarding properties of psychostimulant such as cocaine. Twelve years ago we made the surprising discovery that these neurons express both the vesicular acetylcholine transporter (VAChT) and the vesicular glutamate transporter type 3 (VGLUT3). We recently established that VGLUT3 increases the acetylcholine (ACh) vesicular accumulation (and release) by a mechanism named vesicular synergy. Furthermore, the presence of VGLUT3 confers to TANs the ability to release glutamate in addition to ACh. Unexpectedly, mice that have lost the ability to secrete ACh in the NAc show minimal alteration of their behavioral response to cocaine. This result suggests that ACh is not sufficient to modulate reward.To investigate the role of VGLUT3-mediated signaling by TANs we used a mouse line that no longer expressed VGLUT3. During this PhD I established that silencing VGLUT3 in mice dramatically exacerbated cocaine-induced behaviors. Furthermore, we found that VAChT-KO and VGLUT3-KO mice showed a decreased and increased DA release (respectively) in the NAc. Therefore, TANs use ACh and glutamate to differentially regulate DA release. We have preliminary data suggesting the glutamate released by TANs activate mGluR that negatively control DA release. I further observed that in VGLUT3-KO mice the increased DA release enhanced DR1-signaling cascades. In addition, MSNs from the NAc of VGLUT3-KO mice had increased morphologic and synaptic glutamatergic activity in the NAc. Finally, we report non-synonymous mutations in the gene encoding VGLUT3 in patients with severe addictions. Our results suggested that the concomitant regulation of the dopaminergic and glutamatergic tone by VGLUT3 in the NAc acted as a protective filter against reinforcing properties of cocaine.

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