Interconnexions entre épissage alternatif et chromatine

par Oriane Mauger

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de Éric Batsché et de Christian Muchardt.

Soutenue le 04-04-2014

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Interdisciplinaire pour le Vivant (Paris) (XXXX-2014) , en partenariat avec Régulation Epigénétique (laboratoire) .

Le jury était composé de À renseigner Auboeuf, À renseigner Miotto, À renseigner Andeol, À renseigner Bertrand, À renseigner Batsche, À renseigner Muchardt.


  • Résumé

    Chez l'homme, l'épissage alternatif (EA) affecte presque tous les gènes permettant de générer de vastes répertoires d'ARN et de protéines. L'épissage est un processus hautement régulé qui s'effectue principalement lorsque l'ARN est en cours de synthèse sur la chromatine. Beaucoup d'études suggèrent que la chromatine et ses marques épigénétiques influencent les décisions d'épissage au locus correspondant. A l'inverse, d'autres données laissent penser que l'épissage peut moduler les marques épigénétiques. Au cours de ma thèse, j'ai étudié différentes voies de couplage entre l'épissage et la chromatine. D'une part, j'ai exploré l'impact de la méthylation de l'ADN sur la régulation de l'épissage. J'ai montré que les enzymes qui méthylent l'ADN ont un effet global sur l'épissage d'exons enrichis en méthylation. Mes données suggèrent que les protéines qui lient la méthylation de l'ADN sont impliquées dans cette régulation. D'autre part, j'ai exploré les conséquences de l'EA sur la régulation de la chromatine en étudiant son impact de deux histones-methyltransferases (HMTase) : G9A et SUV39H2 dont les gènes génèrent des transcrits alternatifs. Tous les transcrits variants codent pour des protéines. La conservation des variants d'épissage de G9A dans des espèces et l'absence de différences dans leur activité HMTase, nous amènent à proposer que l'EA est associé à une fonction non liée aux histones. A l'inverse, les isoformes de SUV39H2 exhibent des activités HMTases différentes et régulent l'expression de gènes cibles différents. Ensemble, nos résultats apportent de nouvelles connexions dans le couplage épissage-chromatine et supporte un modèle où ces derniers s'auto-influencent.

  • Titre traduit

    Interconnections between alternative splicing and chromatin


  • Résumé

    In humans, alternative splicing affects almost all genes in the genome and generates extensive repertoires of RNAs and proteins. Splicing is a highly regulated process which occurs primarily when the RNA is being synthesized on chromatin. Many studies suggest that chromatin and epigenetic marks influence splicing choices to the corresponding locus. Conversely, other data suggest that splicing can modulate epigenetic marks. During my thesis, I studied different ways of crosstalk between splicing and chromatin. First, I investigated the effect of DNA methylation on splicing regulation. I have shown that the enzymes that methylate DNA have an overall effect on the splicing of exons with enriched methylation. My data suggest that proteins which bind to methylated DNA are involved in this regulation. On the other hand, I explored the impact of alternative splicing on chromatin regulation studying its impact on the expression and activity of both histone methyltransferases (HMTase): SUV39H2 and G9A. G9A and SUV39H2 generate variants transcripts whose expression is regulated according to tissues. All variants transcripts encode proteins. Conservation of G9A splice variants in species and no differences in their HMTase activity, lead us to propose that G9A alternative splicing is associated with a non-histone function. Conversely, SUV39H2 isoforms exhibit different HMTases activities, and regulate the expression of different target genes. All our results provide new connections in chromatin - splicing coupling and support a model in which they harbor self-influence.


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