Skeletal muscle growth and maintenance depend on BMP signaling

par Elija Schirwis

Thèse de doctorat en Complexité du Vivant

Sous la direction de Helge Amthor et de Simone Spuler.

Soutenue le 24-03-2014

à Paris 6 en cotutelle avec Freie Universität (Berlin) , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) .

Le jury était composé de David Sassoon, Petra Knaus, Céline Colnot, Athanassia Sotiropoulos, Jessica Kopf.

  • Titre traduit

    La croissance et la maintenance des muscles squelettiques dépendent de la signalisation BMP


  • Résumé

    Les facteurs de croissance de la superfamille TGF-β jouent un rôle dans toutes les étapes de la myogenèse prénatale et régissent l'entretien des muscles adultes. Les protéines morphogénétiques osseuses (BMPs) sont membres de la sous-famille des TGF-β et sont à l’origine de signaux clés régulant le développement musculaire embryonnaire. Cette thèse étudie le rôle de la signalisation BMP dans les cellules souches musculaires, dénommées cellules satellites. J'ai montré qu’après la naissance les BMPs régulent la croissance des fibres musculaires dépendante des cellules satellites. Suite à l’inhibition de la voie BMP, j'ai observé que les précurseurs myogéniques deviennent quiescents et cessent de progresser vers la différenciation, tandis que le traitement avec BMP4 suffit pour réactiver leur programme myogénique. La signalisation BMP affecte aussi la taille du muscle indépendante des cellules satellites. J'ai observé que les BMPs fournissent un signal hypertrophique et protègent de l’atrophie musculaire suite à une dénervation. Dans les conditions précédentes, la voie BMP inhibe l'expression de l’ubiquitine ligase E3, Fbxo30. J'ai analysé l'interaction entre la myostatine et la signalisation BMP. La myostatine est un autre membre de la famille des TGF-β, mais elle se lie à des récepteurs différents de ceux des BMPs. En l'absence de myostatine, l’hypertrophie musculaire dépend entièrement de la signalisation BMP. La dénervation musculaire chez les souris déficientes en myostatine provoque une atrophie, aggravée par l’inhibition des BMPs. Par conséquent, la voie BMP est un signal hypertrophique essentiel dans le muscle adulte qui prédomine sur la signalisation de la myostatine.


  • Résumé

    Growth factors of the TGF-β superfamily play a role in all stages of prenatal myogenesis and govern adult muscle maintenance. Bone morphogenetic proteins (BMPs) are members of the TGF-β subfamily and are key signals that regulate embryonic and fetal muscle development. This work investigates the role of BMP signaling in muscle stem cells of the postnatal muscle, the satellite cells. I showed that BMPs regulate satellite cell-dependent growth of postnatal fibers and the generation of the satellite cell pool. After inhibition of BMP signaling, I observed that myogenic precursor cells become quiescent and fail to progress towards differentiation, whereas treatment with BMP4 on its own is sufficient to reactivate the myogenic program. BMP signaling also affects the size of the muscle in a satellite cell-independent manner. I found that BMPs provide a hypertrophic signal and protect from denervation-induced muscle atrophy. Under such condition, BMP signaling inhibits the expression of the E3 ubiquitin ligase Fbxo30. I further analyzed the interaction between myostatin and BMP signaling. Myostatin is another member of TGF-β superfamily, but myostatin and BMPs bind to different receptors for signaling. Large muscles in absence of myostatin entirely depend on the presence of BMP signaling. Denervation of muscle in myostatin mutant mice causes a strong muscle atrophy, which is aggravated by the inhibition of BMP signaling. Therefore, the BMP pathway is a fundamental hypertrophic signal in adult muscle and is dominant over myostatin signaling.

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