Estimation et interprétation de l'effet pronostique d'une grossesse survenant après le traitement d'un cancer du sein : approche méthodologique par des simulations de données de survie évaluant l'impact d'un événement survenant au cours du temps et en lien avec le statut pronostique

par Alexia Savignoni

Thèse de doctorat en Recherche clinique

Sous la direction de Pascale Tubert-Bitter.

Soutenue le 17-09-2014

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale Santé publique (Paris ; 2000-2015) , en partenariat avec Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations / CESP (laboratoire) .

Le président du jury était Philippe Broët.

Le jury était composé de Pascale Tubert-Bitter, Philippe Broët, Roch Giorgi, Patrick Arveux, Anthony Gonçalves, Yann De Rycke.

Les rapporteurs étaient Roch Giorgi, Patrick Arveux.


  • Résumé

    Le cancer du sein a touché près de 49000 femmes en France en 2012. Deux pour cents surviennent chez des femmes de moins de 35 ans. Comme beaucoup de femmes reportent leur maternité à plus tard, les médecins font de plus en plus face aux questions relatives à une grossesse post-traitement. L’histoire reproductive, les influences hormonales et le cancer du sein semblent liés. Pourtant aucune étude n’a rapporté d’impact péjoratif de la grossesse sur l’évolution du cancer ; par contre beaucoup d’études ont annoncé que la grossesse n’avait aucun impact, et pourrait même avoir un effet de protection à long terme. Toutefois l’interprétation des résultats est souvent limitée par un biais de confusion connu, le « healthy mother bias » : seules les femmes se sentant en bonne santé vont mener une grossesse. La grossesse est donc un événement dont la survenue est liée au statut pronostique de la patiente et qui pourrait interagir avec l’hormonosensibilité du cancer du sein. Pour tenter de prendre en compte ce biais de confusion dans l’estimation et l’interprétation de l’effet d’une grossesse qui est un événement survenant au cours du temps, nous avons exploré deux approches. La grossesse est assimilée à une exposition survenant au cours du temps. Dans un premier temps nous avons appliqué le modèle « illness-death » sur des données de cohorte : l’exposition est l’état intermédiaire dont la valeur dépend du temps ; l’estimation des facteurs influençant le passage vers l’exposition permet une évaluation qualitative de la confusion. L’effet de l’exposition est étudié à partir de la comparaison des transitions vers l’événement d’intérêt : celles ayant eu l’événement intermédiaire versus les autres. Cet effet est estimé en prenant en compte l’interaction entre les facteurs pronostiques caractérisant le niveau de gravité de la maladie et l’exposition. Dans la seconde approche, nous avons constitué, à partir de la cohorte, des paires composées d’un sujet exposé et d’un sujet non exposé. Dans la littérature, l’appariement est réalisé en créant les paires a posteriori comme si la grossesse était connue lors du diagnostic du cancer. Nous proposons, dans ce cas particulier où l’événement caractérisant les sujets d’une paire survient au cours du temps, une nouvelle méthode d’appariement. De plus, nous étudions des modèles d’analyse connus et dédiés aux données censurées corrélées : le modèle de Cox stratifié de Holt et Prentice, le plus utilisé, et le modèle de Cox de Lee Wei et Amato. Tout le travail est basé sur une large étude de simulation afin d’estimer et interpréter l’effet pronostique d’un événement survenant au cours du temps et en lien avec le statut pronostique. Les conclusions de ces simulations ont été appliquées à l’analyse d’une cohorte réelle de patientes jeunes traitées pour un cancer du sein, afin d’évaluer l’effet d’une éventuelle grossesse post-traitement sur l’évolution de la maladie.


  • Résumé

    Almost fifty thousand women were treated for breast cancer in France in 2012. Two percents occur in women under 35 years old. As more women are postponingchildbearing until later life, physicians are more often faced with questions regarding their subsequent pregnancy. Reproductive history, hormonal influences, and breastcarcinoma may be interrelated. However no study has reported a pejorative effect of the pregnancy on the breast cancer recurrences; many studies have found that pregnancy has no adverse effects on clinical outcome in women diagnosed previously with breast cancer, and may even have a long-term protective effect in some. This phenomenon may be due to the « healthy mother bias »: only women who feel well will pursue a subsequent pregnancy. So the pregnancy is an event which occurrence is linked to the prognostic status of the patient; and its appearance might interact with the hormonal sensitivity of the breast cancer. To try to take into account this confusion bias in the estimation and interpretation of the pregnancy effect, we explore two approaches. The pregnancy is considered as an exposure. In a first way, we apply the illness-death model to analyze cohort data: the exposition is the intermediate state which value depends on time; the estimation of the factors related to the transition to the exposure allows a qualitative evaluation of the confusion. The effect of the exposure is studied through the comparison between the transitions to the event of interest: those which underwent the intermediate state and the others. This effect is estimated by taking into account the interaction between the exposure and the prognostic factors characterizing the gravity of the disease as reflecting the health status. In the second approach, pairs composed of an exposed and a non-exposed subject are created from the cohort data. In the literature, the matching is realized by creating pairs a posteriori, as if the pregnancy was known at the cancer diagnosis date. We propose in this particular case where the event characterizing the member of the pair is an event occurring over time, a newmatching method. Moreover, we studied some known models of analysis dedicated to the censored correlated data: the stratified Cox model of Holt and Prentice, the more used, and the Cox model of Lee, Wei and Amato. All the work is based on a large simulation study in order to estimate and interpret the prognostic effect of an event occurring over time and related to the prognostic status. The simulations conclusions were applied to the analysis of real data of young women treated for a breast cancer, in order to evaluate the possible prognostic effect of a subsequent pregnancy.

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