Physiologically based pharmacokinetic modelling of the central nervous system : strategies for drug development

par Kathryn Ball

Thèse de doctorat en Pharmacocinétique

Sous la direction de Xavier Declèves.

Le président du jury était Jean-Michel Scherrmann.

Le jury était composé de Xavier Declèves, Jean-Michel Scherrmann, Michel Tod, William Couet, Pierre-Olivier Couraud, François Bouzom.

Les rapporteurs étaient Michel Tod, William Couet.

  • Titre traduit

    Des modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie du système nerveux central : stratégies lors du développement du médicament


  • Résumé

    Une étape critique au cours du développement de médicaments est la mesure ou la prédiction des concentrations du médicament dans un tissu cible, qui peuvent ensuite être liées à des mesures de leur efficacité ou leur toxicité. Les concentrations de médicaments ne pouvant être mesurées dans le cerveau humain, ils doivent être simulés ou prédits en utilisant des approches alternatives de modélisation. L'objectif de cette thèse est de développer in silico des approches de prédiction combinant à la fois des données précliniques in vitro et in vivo dans un modèle physiologique structuré, avec une stratégie translationnelle afin de permettre la simulation de concentrations totales et libres des médicaments dans le cerveau humain. Des modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK) ont été développés dans cette thèse et évalués pour des médicaments de référence déjà sur le marché, et pour un médicament en cours de développement clinique dans l'industrie pharmaceutique. Ces modèles ont été développés à partir de stratégies de type « Bottom-up » sur la base de données in vitro pour la prédiction de la distribution des médicaments dans le cerveau et comparées à des méthodes de type «top-down » en utilisant des données in vivo. Cette thèse est une thèse sur article construite à partir de 5 articles scientifiques qui sont soit publiés soit en cours de soumission. Le premier article est une revue de la littérature publiée dans le Journal de l'AAPS. Cette revue discute les modèles PBPK disponibles actuellement et a permis d’élaborer des hypothèses de travail dans cette thèse afin de proposer des améliorations de ces modèles. Le deuxième article un article de recherche original publié dans Molecular Pharmaceutics. Cet article vise à démontrer l'élaboration d'une approche cohérente de modélisation pharmacocinétique chez le rat qui peut s’adapter en fonction de la quantité et de la qualité des données obtenues in vivo au cours du développement des médicaments. Un arbre de décision a été construit pour faciliter le paramétrage et la structure appropriée du modèle en fonction des données disponibles. Le troisième article est un article de recherche original publié dans Journal of Pharmaceutical Sciences. Cette étude porte sur le développement d'un modèle PBPK pour la prédiction de la pénétration cérébrale des médicaments, dans lequel son transfert à travers la BHE a été traité de façon mécanistique en séparant les paramètres régissant la quantité (perméabilité) à travers la BHE de sa liaison dans le tissu cérébral. Une stratégie de type vitro - vivo en fonction de la perméabilité des médicaments à travers les monocouches cellulaires in vitro a été proposé afin d'extrapoler la composante de transport actif du composé à l’aide de facteurs d’extrapolation (RAF). Deux autres articles sont en cours d’écriture ou soumis. Ces articles viennent compléter les approches de PBPK pour les médicaments du SNC décrites dans les deux autres articles originaux. Une dernière partie de la thèse constitue la discussion qui met très clairement en évidence l'importance du choix d’une approche de modélisation appropriée ou mieux encore la combinaison des approches fondées sur les connaissances physiologiques, les données expérimentales et les applications prévues dans le développement du médicament. L'avantage du paramétrage mécanistique dans ces modèles PBPK est qu’il améliore leur prédictivité et la simulation de différences inter-espèces. Cette thèse a considérablement contribué à démontrer la nécessité d’associer des données in vitro à des données in vivo dans la structuration des modèles PBPK qui se révèlent alors comme des outils précieux pour la prédiction de la pharmacocinétique cérébrale chez l'homme.


  • Résumé

    A critical step during drug development is the measurement or the prediction of drug concentrations in the target tissue, which can then be linked to measures of drug efficacy or toxicity. Drug concentrations cannot be directly measured in the human brain, and must be simulated or predicted using alternative modeling approaches. The objective of this thesis is to develop in silico approaches to predict BBB penetration of drugs, combining in vitro and in vivo preclinical data in a physiologically structured model, with a translational strategy to allow the simulation of total and free drug concentrations in the human brain. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models were developed and evaluated for reference molecules already on the market, as well as for a drug currently under clinical development within the pharmaceutical industry. These models were developed based on both ‘bottom-up’ (model parameter values predicted from in vitro data) and ‘top-down’ (model parameters estimated from in vivo data) strategies. This thesis is comprised of 5 scientific papers which are either published or submitted to peer-reviewed journals. The first article is a review of the literature, published in the AAPS journal. This review discusses the currently published PBPK models available for the mechanistic prediction of BBB penetration of drugs, and proposes a strategy for in vitro-in vivo (IVIVE) extrapolation. The second article is an original research article published in Molecular Pharmaceutics. This article aims to show the development of a coherent pharmacokinetic modeling approach in the rat which can be adapted based on the quantity and quality of data obtained in vivo during the development of new drugs. A decision tree was constructed to enable the appropriate parameterization and model structure based on the available data. The third article is an original research article published in Journal of Pharmaceutical Sciences. This article was based on the development of a PBPK model for the mechanistic prediction of BBB penetration of drugs, in which the active and passive components of permeability were considered separately, as well as the intra-brain tissue binding parameters. An in vitro-in vivo strategy was proposed to extrapolate the active transport component using a relative activity factor (RAF) to account for in vitro-in vivo differences in transporter activity and/or abundance. Two additional articles are either submitted or under preparation. These articles extend the PBPK approaches described in the previous two published original research articles. The final part of this thesis consists of a discussion which emphasizes clearly the importance of the appropriate choice of modeling approach, or even better, a combination of approaches based on physiological knowledge, experimental data and knowledge gathered during the course of drug development. The advantage of mechanistic parameterization of PBPK models is the improved ability for inter-species extrapolation for the subsequent simulation of free or total drug concentrations within the human brain. This thesis has considerably contributed to this rapidly evolving field of CNS drug research and development, showing the importance of combining in vitro and in vivo data within a physiologically based model structure, thus providing a valuable tool for the quantitative prediction of the penetration of drugs in the human brain.

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