Thèse soutenue

Facteurs génétiques parasitaires impliqués dans le neuropaludisme
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Auteur / Autrice : Talleh Almelli
Direction : Rachida Tahar
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Parasitologie
Date : Soutenance le 27/05/2014
Etablissement(s) : Paris 5
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mère et Enfant Face aux Infections Tropicales
Jury : Président / Présidente : Marie-José Butel
Examinateurs / Examinatrices : Rachida Tahar, Marie-José Butel, Frédéric Ariey, Georges Snounou, Benoît Gamain
Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Ariey, Georges Snounou

Mots clés

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Résumé

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Le paludisme à P. falciparum est l’une des causes majeures de mortalité et de morbidité dans le monde. Ce parasite est responsable de plusieurs manifestations cliniques allant du portage asymptomatique et infections non compliquées aigüe au paludisme grave et compliqué, tel que le neuropaludisme. Nous avons émis l’hypothèse que l’expression différentielle des gènes contribue à la variation phénotypique de parasites, entraînant des interactions spécifiques avec l’hôte, qui à son tour déterminent le type de manifestations cliniques du paludisme. L’objectif principal de cette étude était d’identifier les facteurs génétiques de P. falciparum impliqués dans la pathogenèse du neuropaludisme. Ceci a été réalisé par l’analyse complète du transcriptome d’isolats provenant d’enfants camerounais porteurs asymptomatiques (PA) ou atteints d’accès simple (AS) ou de neuropaludisme (NP). Le transcriptome du clone non sélectionnée (3D7) et la lignée sélectionnée (3D7-Lib) a été également analysé. Les résultats ont montré la surexpression de plusieurs gènes chez des isolats provenant d’enfants atteints de neuropaludisme et chez la lignée 3D7-Lib, par rapport à ceux provenant d’enfants asymptomatiques et 3D7, respectivement. L’analyse de l’ontologie de gène indique que les gènes potentiellement impliqués dans la pathogenèse, la cytoadhérence et l’agrégation des érythrocytes sont surreprésentés parmi les gènes surexprimés chez les isolats de CM et 3D7-Lib. Les résultats les plus marquants étaient la surexpression des gènes var (groups A et B) portant les domaines cassettes DC4, DC5, DC8 et DC13 et les gènes avoisinants rif chez les isolats de NP et la lignée 3D7-Lib, par rapport aux isolats de PA et au clone non sélectionné 3D7, respectivement. Le rôle joué par ces gènes dans la virulence parasitaire est lié à la cytoadhérence, c’est-à-dire la capacité de leurs protéines exprimées à interagir entre les érythrocytes parasités et les récepteurs endothéliaux post capillaires. Parmi ces récepteurs, le CD36 et inter cellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) ont été les plus couramment utilisés par les isolats. L’étude sur l’implication de ces deux récepteurs, ainsi que celle des ligands PfEMP-1, dans la pathogenèse du neuropaludisme devrait être approfondie poursuivie. Nous avons analysé le phénotype de cytoadhérence et les profils de transcription des variantes de Pfemp-1 des isolats frais provenant des enfants béninois atteints de NP ou AS à l’aide du test d’adhérence statique aux récepteurs CD36, ICAM-1 et CSPG et au moyen de RT-PCR quantitative pour les groupes A, B, var2, var3, DC8 et DC13. Nos résultats montrent que le niveau de cytoadhérence des parasites associés au neuropaludisme au CD36 est significativement plus important que celui des parasites associés à l’accès simple. En outre, nous n’avons pas trouvé de différence significative entre la cytoadhérence des isolats de deux groupes cliniques à ICAM-1 et au CSPG. En outre, les niveaux d’expression des groupes var A, B, var2, var3 et du DC8 et DC13 sont plus élevés chez les isolats associés au neuropaludisme que chez les isolats associés à l’accès simple. Nos résultats montrent également que, chez les parasites provenant de NP le haut niveau de cytoadhérence des parasites au CD36 est corrélé au niveau de l’expression de groupe B de gènes var. En revanche, les profils d’expression des groupes spécifiques du gène var et le phénotype de cytoadhérence aux récepteurs ICAM-1 et CSPG n’étaient pas corrélés. Nos résultats suggèrent un rôle important du récepteur CD36 et des protéines codées par les variantes de PfEMP-1 codées par le groupe B dans la pathogenèse du neuropaludisme.