Rôle de l'ostéopontine dans les complications hépatiques induites par l'alcool, l'obésité et l'ischémie-reperfusion

par Stéphanie Patouraux

Thèse de doctorat en Interactions moléculaires et cellulaires

Sous la direction de Philippe Gual.

Soutenue le 18-12-2014

à Nice , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) , en partenariat avec Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice) (laboratoire) et de Centre méditérannéen de médecine moléculaire / C3M (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-François Michiels.

Le jury était composé de Philippe Gual, Jean-François Michiels, Valérie Paradis, Sophie Lotersztajn.

Les rapporteurs étaient Valérie Paradis, Sophie Lotersztajn.


  • Résumé

    L’ostéopontine (OPN) est une protéine synthétisée et sécrétée par de nombreux types cellulaires. Elle joue un rôle important dans la régulation de la réponse inflammatoire et immune. Elle est également pro-fibrogénique, et présente des propriétés anti-apoptiques. Les NAFLD et ALD sont les premières causes d’ hépatopathies en France. Le spectre de ces complications va de la stéatose à la stéatohépatite, la fibrose, la cirrhose voire le carcinome hépatocellulaire. Le tissu adipeux joue un rôle important dans la survenue et l’évolution des NAFLD. Nous montrons que l'OPN favorise l'inflammation du foie et du tissu adipeux dans les NAFLD, en favorisant le recrutement de macrophages, de cellules dendritiques et de lymphocytes T et en modulant la polarisation de ces cellules immunes. Chez les patients alcooliques, nous rapportons que l’OPN constitue un marqueur prédictif de la fibrose hépatique. Les lésions induites par l'IR hépatique sont la principale cause de dommages survenant au cours des chirurgies du foie. Le rôle de l'OPN lors de l’IR n’a pas été étudié dans le foie. Mes études ont mis en évidence que l'OPN pourrait jouer un rôle protecteur. Son invalidation (OPN-/-) aggrave les lésions hépatiques (inflammation, souffrance et nécrose hépatocytaire) induites par l’IR chez la souris. Ce rôle protecteur de l’OPN pourrait être dû à sa capacité à prévenir la mort hépatocytaire et à limiter la production toxique de NO dans les macrophages. L’ensemble de ces travaux a permis de mettre en évidence de nouveaux rôles de l'OPN dans les lésions induites par l'IR hépatique et pourrait constituer une cible thérapeutique pour les maladies chroniques du foie.

  • Titre traduit

    Role of osteopontin in nonalcoholic fatty liver disease, alcoholic liver disease and liver ischemia-reperfusion


  • Résumé

    Osteopontin (OPN) is a protein synthesized and secreted by many different types of cells. It plays an important part in the regulation of the inflammatory and immune response. OPN is also pro-fibrogenic, and has anti-apoptotic properties. The nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and alcoholic liver disease (ALD) are the leading causes of liver disease in France. The range of these complications goes from steatosis to steatohepatitis, fibrosis, cirrhosis and even hepatocellular carcinoma. Adipose tissue plays a significant part on the occurrence and evolution of the NAFLD. We show that OPN facilitates liver’s and adipose tissue’s inflammation in the NAFLD, by facilitating the intake of macrophages, dendritic cells and T cells, and by modulating the polarization of these immune cells. For alcoholic patients, we show that OPN is one of the predictive markers of liver fibrosis. The lesions induced by ischemia-reperfusion (IR) are the main cause of damages occurring during liver’s surgery. The role of OPN in hepatic injury induced by IR has not yet been investigated. My studies demonstrate that OPN could have a protecting role. OPN deficiency in mice (OPN-/-) increases hepatic lesions caused by IR (inflammation, and cell death). OPN could thus partially prevent hepatic injury and inflammation induced by IR. This could be due to its ability to prevent hepatocyte death and production of toxic NO by macrophages. OPN could thus be an important actor in the pathogenesis of chronic liver disease.


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