Étude des mécanismes de survie des cellules lymphoïdes B malignes : 1- Rôle de l’enzyme de déubiquitination USP14 : 2- Effet du fingolimod dans la mort indépendante des caspases

par Nicholas Dubois

Thèse de doctorat en Interactions moléculaires et cellulaires

Sous la direction de Marcel Deckert.

Soutenue le 16-12-2014

à Nice , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) , en partenariat avec Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice) (laboratoire) et de Centre méditérannéen de médecine moléculaire / C3M (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Ehrland Ricci.

Le jury était composé de Marcel Deckert, Jean-Ehrland Ricci, Nadine Varin-Blank, Patrice Dubreuil.

Les rapporteurs étaient Nadine Varin-Blank, Patrice Dubreuil.


  • Résumé

    Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) regroupent un panel hétérogène de pathologies originaires de cellules lymphatiques. Parmi les LNH à cellules B matures, la leucémie lymphoïde chronique (LLC) constitue la forme de leucémie de l’adulte la plus fréquente en Occident. La physiopathologie des LNH à cellules B matures est marquée par l’inhibition des mécanismes de la mort cellulaire, notamment via la surexpression de la protéine MCL-1. Une première partie de ce travail de thèse a été de déterminer quelles pouvaient être les enzymes de déubiquitination (DUBs) impliquées dans la survie des LNH à cellules B matures et la stabilisation de MCL-1. Notre étude a permis d’identifier la DUB USP14, qui est liée au système ubiquitine-protéasome, comme capable de réguler MCL-1 et la survie cellulaire. Nos travaux montrent également pour la première fois que l’activité DUB des cellules, ainsi que l’activité d’USP14, sont directement régulées par la signalisation du BCR via l'activité de la tyrosine kinase SYK. Le FTY720, un analogue de la sphingosine utilisé comme immunosuppresseur dans la sclérose en plaques, a montré un effet cytotoxique dans des hémopathies malignes sans toutefois que son mécanisme d’action soit clairement expliqué. Une deuxième partie de ce travail de thèse a été de caractériser la mort induite par le FTY720. Notre étude montre que la caractérisation de la morphologie cellulaire et des marqueurs induits par la mort due au FTY720 dans les LLC correspond en fait à une nécrose cellulaire programmée indépendante de RIPK1, mais dépendante d'une enzyme régulatrice de la fission mitochondriale, DRP1.

  • Titre traduit

    Study of survival mechanisms in malignant B lymphocytes : 1- Role of the deubiquitinating enzyme USP14 : 2- Effect of fingolimod in caspases-independent cell death


  • Résumé

    Non-Hodgkin lymphoma (NHL) include a diverse range of pathologies originate from the lymphatic cells. Among the mature B-cell NHL, chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common adult leukemia in the western countries. The pathophysiology of mature B-cell NHL is marked by the inhibition of cell death mechanisms, particularly through the overexpression of MCL-1 protein. The first part of this thesis was to determine which deubiquitinating enzymes (DUBs) are involved in the survival of mature B-cell NHL and in the stabilization of MCL-1. Our study identified the DUB USP14, which is linked to the ubiquitin-proteasome system, as able to regulate MCL-1 and cell survival. Our work also shows for the first time that the DUB activity of the cells and the activity of USP14 are directly regulated by BCR signaling through the activity of the SYK tyrosine kinase. FTY720, a sphingosine analog used as an immunosuppressive drug in multiple sclerosis, showed a cytotoxic effect in hematological malignancies but its mechanism of action is not well understood. A second part of this thesis was to characterize the death induced by FTY720. Our study shows that the characterization of the cellular morphology and markers induced by death due to FTY720 in the LLC corresponds in fact to a programmed RIPK1-independent necrosis cell death, but dependent on DRP1, a regulatory enzyme of the mitochondrial fission.

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