Modélisation et caractérisation de cellules souches tumorales et métastasiques et approches thérapeutiques

par Pauline Martin

Thèse de doctorat en Interactions cellulaires et moléculaires

Sous la direction de Christian Dani et de Annie Ladoux.

Soutenue le 27-11-2014

à Nice , dans le cadre de École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) , en partenariat avec Institut de biologie Valrose (laboratoire) .

Le président du jury était Frédéric Bost.

Le jury était composé de Christian Dani, Annie Ladoux, Frédéric Bost, Jean-Philippe Hugnot, Michèle Sabbah, Jean-Emmanuel Sarry.

Les rapporteurs étaient Jean-Philippe Hugnot, Michèle Sabbah.


  • Résumé

    Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont les cellules responsables du pouvoir tumoral et/ou métastasique, et résistent à la plus part des molécules anticancéreuses. L’expression de facteurs de transcription impliqués dans l’auto-renouvellement des cellules souches embryonnaires tels que Oct4 ou Nanog, indique toujours un mauvais pronostic quelle que soit l’origine de la tumeur. Ne pouvant pas isoler ces CSC à signature embryonnaire à l’aide des marqueurs de surface « traditionnels », le laboratoire a créé un modèle murin qui permet de sélectionner les cellules exprimant Oct4 à partir de tumeurs se développant spontanément dans différents tissus. A partir de ce modèle, nous avons cherché une classe de molécule pouvant cibler ces cellules. Nous montrons que les inhibiteurs de la protéase du VIH et principalement le Lopinavir, ciblent spécifiquement les CSC murines exprimant une signature embryonnaire. Ces cellules expriment aussi CXCR4, un récepteur au facteur chimiotactique CXCL12, impliqué dans la migration des cellules tumorales. Bien que préliminaires, nos résultats indiquent que CXCR4 joue un rôle tout comme Oct4 dans le maintien de l’auto-renouvellement des CSC exprimant une signature embryonnaire. De plus, nous proposons un mécanisme pour expliquer l’inter-dépendance entre ces deux facteurs dans le maintien des propriétés souches de ces CSC. Des travaux sur la transposition de ce modèle murin à un modèle humain sont actuellement en cours.

  • Titre traduit

    Modeling and characterization of tumorigenic and metastatic cancer stem cells, and therapeutic approaches


  • Résumé

    Cancer Stem Cells (CSC) bear the tumorigenic and/or metastatic potential and are resistant to most of the chemotherapeutic drugs. CSC expressing embryonic transcription factors such as Oct4 or Nanog are always associated to tumours with poor prognosis. As it is not possible to isolate them based on the expression of common cell surface markers, our lab has developed a mouse model selecting Oct4 expressing cells from tumours of diverse origins. Based on this model, we looked for a class of molecules that were able to target these cells. Here we show that HIV protease inhibitors, especially Lopinavir, specifically target CSC expressing an embryonic signature. These cells also express CXCR4, which is a receptor for the CXCL12 chemotactic factor implicated in cell migration including tumour cells. Although preliminary, our results indicate an unexpected role of CXCR4 in maintaining self-renewal of CSCs expressing an embryonic signature. We propose a model to explain the inter-dependence between Oct4 and CXCR4 to maintain stem cell properties in this population of CSC. We are now trying to transpose our mouse model to a human model.

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