Étude de lymphocytes B régulateurs dans un modèle de tolérance à l'allogreffe cardiaque chez le rat

par Justine Durand

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Immunologie

Sous la direction de Elise Chiffoleau.


  • Résumé

    Actuellement, les travaux réalisés en transplantation visent à induire une tolérance à long terme et spécifique du greffon. Une meilleure compréhension des mécanismes associés à cette tolérance permettrait donc d'optimiser les traitements et d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques. L'objectif de cette thèse a donc été de caractériser les mécanismes immunologiques impliqués dans un modèle de tolérance à l'allogreffe cardiaque chez le rat. Durant cette étude, nous avons poursuivi les travaux précédemment entrepris par l'équipe, pour lesquels nous avions observé une accumulation de lymphocytes B (LB) en périphérie, associés à un profil inhibé. Ici, nous mettons en évidence la présence de LB régulateurs dans la rate de ces animaux, capables de transférer une tolérance spécifique du donneur chez de nouveaux receveurs via le TGFß et l'IL-10, avec un phénotype majoritairement mémoire ou plasmablaste (IgD- IgM+ CD27het). Suite à ce transfert, les LB migrent majoritairement dans le greffon où ils gardent leur phénotype IgM+ IgG-, pour médier localement la réponse immunitaire et promouvoir l'expansion de lymphocytes T (LT) régulateurs. In vitro, ces LB sont capables d'inhiber la sécrétion de TNFß par les LT et suite à une stimulation anti-CD40, ils ne peuvent moduler l'expression de différents gènes tels Bcl6 ou Prdm1. Cependant, ils up-régulent l'expression de molécules inhibitrices comme CD23 et Bank1, mais également Granzyme B. Ces LB retrouvés ici montrant des similitudes avec ceux observés chez l'Homme, ce modèle offre une grande opportunité pour étudier plus précisément le rôle et le potentiel thérapeutique des Breg, afin de les moduler dans des études cliniques.

  • Titre traduit

    Study of regulatory B cells in a long-term cardiac allograft tolerance in rat model


  • Résumé

    Currently, the transplantation research aims to induce long term donor-specific graft tolerance. A better comprehension of tolerance-associated mechanisms could help to improve treatments and identify new therapeutical strategies. The purpose of this thesis is so to characterize immunological mechanisms involved in a model of cardiac allograft tolerance in rat. A first study of the B cell response in tolerant rats allowed us to show an accumulation of inhibited profile associated B cells. Here, we demonstrate the presence of regulatory spleen B cells (Breg) mostly IgD- IgM+ CD27het, suggesting a memory/plasmablast phenotype, able to transfer a donor-specific allograft tolerance to new recipients via IL-10 and TGFβ-dependent mechanisms. Following transfer, these cells migrate preferentially to the graft to locally mediate immunosuppression, where they maintain an immature IgM+ IgG- phenotype and promote in situ the expansion of FoxP3+ Treg. In vitro, these B cells suppress TNFß secretion by T cells in MLR and following anti-CD40 stimulation, they are not able to modulate Bcl6 or Prdm1 expression. However, they up-regulate the expression of the inhibitory molecules CD23 and Bank1, and Granzyme B (GZB). Therefore, given that it recapitulates several findings from patients, and that our Breg seem to maintain a stable phenotype following transfer, our model offers the unique opportunity to decipher the role and therapeutical potential of these Breg to modulate them in transplantation and cancer in clinic.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (174 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 130-162 [408 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 14 NANT 43-VS
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