Génétique des malformations cardiaques congénitales : apport de la technique de puces à ADN génomique (Comparative Genomic Hybridisation ; aCGH)

par Marta Sánchez Castro

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Génétique moléculaire

Sous la direction de Cédric Le Caignec.


  • Résumé

    Notre projet a consisté à analyser par aCGH 316 patients présentant une malformation cardiaque congénitale (MCC)à type de transposition des gros vaisseaux, tétralogie de Fallot ou coarctation de l'aorte avec pour objectif la détection de microdélétions et microduplications génomiques et ainsi l'identification de nouveaux gènes contribuant à ces MCC. L'identification de nouveaux gènes permet une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires et embryologiques à l'origine de ces malformations et un meilleur conseil génétique. Notre étude a conduit à l'identification de 21 microdélétions et 50 microduplications rares de novo ou héritées dont certaines comprennent des gènes candidats aux MCC. L'analyse bioinformatique des données a permis de montrer que de nombreuses microdélétions/microduplications comprennent des gènes possédant des sites de fixation de FOXC1. Ces microdélétions/microduplications pourraient donc altérer l'expression de certains gènes régulés par FOXC1 au cours du développement cardiaque. Par ailleurs, parmi les remaniements identifiés, nous avons détecté une délétion d'environ 1Mb en amont de SOX9 chez des patients avec malformation cardiaque et syndrome de Pierre Robin. Nous avons montré que cette délétion comprend plusieurs activateurs cardiaques putatifs. Ces résultats suggèrent que la dérégulation de SOX9 peut être responsable de MCC. Enfin, nous avons identifié une duplication partielle de la région 5' du gène SEMA3D donnant lieu à un ARNm tronqué de SEMA3D. Ces résultats suggèrent que la portion tronquée de SEMA3D pourrait perturber la migration des cellules de la crête neurale au cours du développement et ainsi contribuer aux MCC.

  • Titre traduit

    Genetics of congenital heart defects : contribution of array comparative genomic hybridization (aCGH) method


  • Résumé

    Our project consists of the analysis by aCGH of a series of 316 patients with Congenital Heart Defects (CHD) such as transposition of the great arteries, tetralogy of Fallot and coarctation of the aorta with the aim to detect genomic microdeletions and microduplications and thus to identify new genes contributing to CHD. The identification of new genes contributes to improve the understanding of the molecular and embryological mechanisms underlying these defects and enable better genetic counseling. Our study led to the identification of rare de novo or inherited 21 microdeletions and 50 microduplications, some of them comprising candidate genes for CHD. Bioinformatic analysis of the data demonstrated that many microdeletions/microduplications include genes with FOXC1 transcription factor binding sites. These microdeletions/microduplications might hamper the expression of genes that are regulated by FOXC1 during heart development. Otherwise, among the rearrangements identified, we detected a ~1 Mb deletion upstream of SOX9 in patients presenting with heart defects and Pierre Robin syndrome. We have shown that this deletion includes several putative cardiac enhancers. These results suggest that deregulation of SOX9 might be responsible for CHD. Finally, we identified a duplication of the 5’ half of SEMA3D, generating a truncated poly-A tailed mRNA of SEMA3D. These results suggest that truncated SEMA3D may have hampered the migration of cardiac neural crest cells during heart development, and thus contributed to CHD.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (189 p.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 178-189 [158 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 14 NANT 40-VS
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