Propriétés biologiques des anticorps spécifiques du marqueur gangliosidique GD2 O-acétylé : application au ciblage thérapeutique des tumeurs d'origine neuroectodermique

par Mickaël Terme

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Cancérologie

Sous la direction de François Paris et de Stéphane Birklé.


  • Résumé

    Les gangliosides représentent une famille importante des glycosphingolipides porteurs d'acide sialique. Ils sont exprimés majoritairement au niveau de la membrane plasmique et sont impliqués dans les phénomènes d'adhésion et de prolifération. L'expression du disialoganglioside GD2 et de son dérivé O-acétylé (GD2-Oac) est restreinte aux tissus tumoraux et notamment d'origine neuroectodermique. Ils sont de ce fait des cibles intéressantes pour l'immunothérapie des cancers. Le ch14. 18, un anticorps chimérique dirigé contre le GD2, a montré son efficacité thérapeutique lors d'un essai clinique de phase III développé contre le neuroblastome. Cependant, d'important effets secondaires ont été observés et notamment l'apparition de douleurs neuropathiques dues à l'expression du GD2 sur les nerfs périphériques. En revanche, le GD2-Oac n'est pas exprimé sur les fibres nerveuses. Afin de disposer d’un format idoine à l’homme malade, nous avons développé un anticorps chimérique spécifique du GD2-Oac, nommé c. 8B6. Nous montrons que cet anticorps possède la même efficacité anti-tumorale que le ch14. 18 dans un modèle de neuroblastome chez la souris. D'autre part, nous démontrons sur un modèle de mesure de la douleur (allodynie) chez le rat que cet anticorps ne déclenche pas d'effets neurotoxiques. Par ailleurs, nous avons développé une démarche d'ingénierie moléculaire innovante afin d'augmenter les capacités pro-apoptotiques de cet anticorps. Nous montrons que les différents anticorps anti-GD2-Oac ainsi générés sont capables d'inhiber la croissance tumorale indépendamment des effecteurs immunitaires in vitro.

  • Titre traduit

    Biological properties of antibodies to O-acetyl GD2 : application to therapeutic targetting of neuroectodermic tumors


  • Résumé

    Gangliosides are an important family of glycosphingolipids with sialic acid. They are predominantly expressed at the plasma membrane and are involved in cell adhesion and proliferation. Expression of GD2 disialoganglioside and its O-acetylated derivative (GD2-Oac) is restricted to the tumor tissue and in particular of neuroectodermic tumor. They are therefore of interest for cancer immunotherapy targets. The ch14. 18, an anti-GD2 chimeric antibody showed therapeutic efficacy in a Phase III clinical trial developed against neuroblastoma. However, significant side effects are observed and in particular the appearance of neuropathic pain in the expression of GD2 on peripheral nerves. However, we previously demonstrated that the GD2-Oac is not expressed on nerve fibers. We have developed a chimeric antibody targeting GD2-Oac the c. 8B6. We show that this antibody has the same anti-tumor efficiency as the ch14. 18 in a neuroblastoma mice model. Furthermore, we demonstrate a model for measuring pain (allodynia) in rat that this antibody does not induced neurotoxic effects. Moreover, we have developed an innovative molecular engineering approach to increase the pro-apoptotic activity of this antibody. We show that the antibody anti-GD2-Oac generated are able to inhibited tumor growth cells independently of immune effectors in vitro.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (157 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 137-157 [298 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 14 NANT 37-VS
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