Contribution de la voie Notch au rejet humoral en transplantation : importance de la régulation du ligand DII4 et de l'IL-6 par les cellules endothéliales dans l'inflammation vasculaire

par Angélique Pabois

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Béatrice Charreau.


  • Résumé

    Le rejet aigu humoral (RAH) est une complication post-transplantation qui peut conduire à la dysfonction puis la perte du greffon. Le RAH est caractérisé, au niveau histologique, par la présence de lésions endothéliales et d'un infiltrat de macrophages intravasculaires. Cette étude avait pour objectif d'identifier les mécanismes et les voies de signalisation impliqués dans l'altération des cellules endothéliales (CE) observée au cours du RAH. Nous montrons que la métalloprotéase ADAM10 est régulée par les CE et les macrophages dans les greffons cardiaques au cours du RAH et participe à la production des chimiokines IL-8 et MCP-1 et de VCAM-1 soluble. Ce mécanisme est indépendant de la voie Notch. La surexpression d'ADAM10 active également la voie canonique Notch via Hes1 et Hey1, avec pour conséquences une régulation du ligand DII4 et la production de l'IL-6 par les CE. L'induction de DII4 dans les CE et les macrophages est aussi caractéristique du RAH dans les greffons cardiaques. Nos résultats indiquent que l'expression endothéliale de DII4 et la sécrétion de l'IL-6 par les CE induit la polarisation des macrophages vers un profil pro-inflammatoire de type M1. Pour conclure, notre étude montre l'importance de la voie Notch dans l'inflammation liée au RAH et identifie ADAM10, DII4 et IL-6 comme de nouveaux médiateurs de l'inflammation et d'une interaction spatiale et fonctionnelle des CE et des macrophages au cours du RAH. Ces travaux proposent donc ADAM10, DII4 et l'IL-6 comme des cibles moléculaires possibles pour le contrôle de l'inflammation et du rejet humoral en transplantation.

  • Titre traduit

    Contribution of Notch signaling in transplant antibody-mediated rejection : role of DII4 and IL-6 regulation in endothelial cells during vascular inflammation


  • Résumé

    Antibody-mediated rejection (AMR) is a post-transplant complication leading to dysfunction and graft loss. Histologically, AMR is characterized by endothelial injury and intravascular macrophages. This study aimed to identify the mechanisms and signaling pathways involved in the alteration of endothelial cells (ECs) observed upon AMR. We show that ADAM10 is regulated in graft ECs and macrophages in human cardiac transplants upon AMR and is involved in the production of the chemokines IL-8 and MCP-1, and soluble VCAM-1. This mechanism is Notch-independent. Overexpression of ADAM10 also activates canonical Notch signaling through Hes1 and Hey1 which lead to the up-regulation of DII4 ligand and the production of IL-6 by ECs. Induction of DII4 in graft ECs and macrophages is also observed in human cardiac allografts. Our data highlight that endothelial DII4 and IL-6 secretion by ECs shift macrophages polarization toward a pro- inflammatory M1 phenotype. To conclude, our study shows the involvement of Notch pathway upon inflammation in the context of AMR and identifies ADAM10, DII4 and IL-6 as novel mediators of inflammation. We also show a spatial and a functional interaction between graft ECs and macrophages upon AMR. This work proposes ADAM10, DII4 and IL-6 as possible novel targets for the control of inflammation and humoral rejection in transplantation.

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  • Détails : 1 vol. (222 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 181-202 [291 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 14 NANT 33VS
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