Implication des voies de suppression tumorale p53 et E2F1 dans l'induction de la mort cellulaire en réponse à l'inhibition des membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2

par Janic Le Pen

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Frédérique Braun et de Laurent Maillet.


  • Résumé

    Le BH3-mimétique ABT-737 est un analogue fonctionnel de l'ABT-263 (Navitoclax), un agent anticancéreux inhibant efficacement certains membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2. La réponse apoptotique induite par l'ABT-737 est déterminée a priori par l'existence des complexes entre les membres pro-apoptotiques de la famille Bcl-2 et les homologues anti-apoptotiques, que ce composé inhibe (Bcl-2, Bcl-xL,…) ou non (Mcl-1…). Dans cette étude, nous nous sommes interessés à l'implication des voies de suppression tumorale p53 et pRb E2F1 dans l'apoptose induite par l'ABT-737. Nous avons démontré que le suppresseur de tumeur p53 est un acteur majeur de la mort induite par l'inhibition conjointe de Bcl-2, Bcl-xL, mais aussi de Mcl-1. Cette fonction de p53 est liée à sa capacité de déclencher l'activation complète de Bax par des mécanismes indépendants de la transcription. Nous avons par ailleurs démontré que dans un contexte muté pour p53, la voie pRb/E2F1 contrecarre la résistance cellulaire à l'ABT-737. Nous avons observé qu'à la suite d'un traitement à l'ABT-737, une activation sub-létale des caspases entraine le clivage de pRb. Le complexe du fragment clivé p68Rb avec E2F1 contribue à l'amplification de l'activation des caspases et la mort cellulaire via la transactivation de Noxa, qui inhibe Mcl-1principal frein à l'ABT-737. Nos données suggèrent que les voies de suppression tumorales p53 et E2F1 favorisent la sensibilité des cellules cancéreuses à l'ABT-737. L'utilisation, en clinique, de combinaisons composées de l'ABT-263 et de molécule réactivant ces voies, telle que la Nutlin-3a, pourrait s'avérer particulièrement prometteuse.

  • Titre traduit

    Implication of tumor suppression pathways p53 and pRb/E2F1 in cell death trigger by inhibition of anti-apoptotic members of Bcl-2 family


  • Résumé

    The BH3-mimetic ABT-737 is a functional analogue of ABT-263 (Navitoclax), an anticancer agent potentially inhibiting some Bcl-2 homologues. Apoptotic response induced by ABT-737 is determined a priori by the existence of complexes between pro-apoptotic Bcl-2 family members and Bcl-2 homologues that this compound disrupts (Bcl-2, Bcl-xL…) or not (Mcl-1…). However, other parameters are also involved in the treatment response In this study, we investigate the implication of tumor suppression pathway p53 and pRb/E2F1 in apoptosis induced by ABT-737. Our results indicate that p53 is required for efficient apoptosis in response to the inhibition of Bcl-2, Bcl-xL, and also Mcl-1. Moreover, we showed that the apoptotique function of p53 is linked to its ability to trigger complete Bax activation by transcription independent mechanisms. We also demonstrate that the pRB/E2F1 pathway constitutes an efficient way to overcome cellular resistance to ABT-737, in cells with dysfunctional p53. We observe that following ABT-737 treatment, a sublethal activation of caspases can lead to cleavage of pRb. The cleaved fragment p68Rb forms a complex with E2F1 that transactivates Noxa that inhibit Mcl-1, resulting in amplification of caspases activation and cell death. Our data suggest that tumor suppression pathway p53 and E2F1 may allow to sensitive cancer cells to ABT-737. Thus, the use of drug that reactivates those pathway, as Nutlin-3a, may have clinical utility in treatment of patient when combined with orally bioavailable compound ABT-263.

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  • Détails : 1 vol. (196 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 165-188 [313 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 14 NANT 31-VS
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