Études des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans des dystrophies valvulaires non syndromiques

par Damien Duval

Thèse de doctorat en Biologie. Physiologie, biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Jean Mérot et de Jean-Jacques Schott.


  • Résumé

    Les valvulopathies touchent 2% de la population et le premier gène identifié est le gène FLNA chez des patients présentant un prolapse mitral (PVM). Ce gène code pour la Filamine A (FLNa) qui organise le réseau cytosquelette d'actine et participe à la régulation de voies de signalisation notamment de réponse cellulaire au stress mécanique. Le but de mon travail a été de comprendre le rôle des mutations de la FLNa (G288R et P637Q) identifiées chez des patients dans le processus pathologique du PVM. Dans un modèle de ré-expression de mélanome humain, j'ai montré que les mutations de la FLNa induisent des défauts d'adhésion, d'étalement et de migration cellulaire. Ces défauts sont dus à une dérégulation de la balance des GTPases RhoA et Rac1. J'ai montré que la protéine FilGAP décrite pour interagir avec la FLNa intervient dans cette dérégulation. Les mutations de la FlnA déstabilisent aussi son interaction avec la tyrosine phosphatase PTPN12. PTPN12 étant connue pour réguler l'activité de RhoA, il est possible que la perte d'interaction FlnA/PTPN12 participe aussi à la pathologie. De plus, trois mutations sur le gène codant pour FilGAP (ARHGAP24) ont été identifiées dans 3 formes familiales de PVM. Ces mutations sont des « pertes de fonctions » car elles ne régulent plus l'activité de Rac via 2 mécanismes : 1) l'une n'est plus adressée correctement à la membrane, 2) les 2 autres n'interagissent plus avec la FLNa. Mes travaux ont mis en évidence les mécanismes moléculaires des mutations touchant des protéines (FlnA et FilGAP) impliquées dans les voies de signalisation de réponse cellulaire au stress mécanique qui sont très sollicitées dans les valves cardiaques.

  • Titre traduit

    Study of molecular et cellular mechanisms involved in non-syndromic heart valve disease


  • Résumé

    The prevalence of heart valve disease is 2% of population et the first gene identified is the FLNA gene on patients with Mitral Valve Prolapse (MVP). This gene encodes for Filamin A which organizes the actin cytoskeleton network et participates in many signaling pathways particularly in mechanical stress response. The aim of my work is to identify the role of FLNa mutations identified in patient with pathological MVP. In the re-expression of a human melanoma cell model, I showed that FLNa mutations lead to an adhesion, spreading et migration impairment. These impairments are due to a deregulation of the small GTPases activities – Rho et Rac. I have shown that FilGAP, known to interact with FLNa, participates to this deregulation. FlnA mutations destabilize its interaction with PTP-PEST. Higher RhoA activity is due to the loss of FLNa-PTP-PEST interaction. PTP-PEST is known to regulate RhoA activity et there is a possibility that the loss of interaction participates to the pathological processes. Moreover, 3 mutations on the ARHGAP24 gene, which encodes for FilGAP, were identified on 3 familial forms. These mutations are “loss of function” because they can regulate Rac activity through 2 mechanisms: 1) One of them is not correctly addressed in the membrane et 2) The two others are not able to interact with FLNa. My work showed 2 molecular mechanisms of mutation that affected 2 proteins (FLNa-FilGAP) involved in mechanical stress signaling pathways which are very important in heart valves.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (XIV-172 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 153-170 [217 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 14 NANT 24-VS
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