Développements d'iminosucres multivalents et étude de leurs affinités sur les glycosidases

par Yoan Brissonnet

Thèse de doctorat en Chimie organique, Glycochimie

Sous la direction de Sébastien Gouin et de David Deniaud.

Soutenue en 2014

à Nantes , en partenariat avec Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques (autre partenaire) .

Le président du jury était Charles Tellier.

Le jury était composé de Sébastien Gouin, David Deniaud, Charles Tellier, Yves Blériot, Didier Boturyn.

Les rapporteurs étaient Yves Blériot, Didier Boturyn.


  • Résumé

    Malgré les efforts de recherche importants consentis pour le développement d’inhibiteurs de glycosidases, très peu de molécules ont atteint le stade de médicaments. Ce constat s’explique aisément par la complexité d’avoir un inhibiteur qui possède à la fois une affinité importante mais également une sélectivité envers une seule et unique cible. Récemment, la possibilité d’accroitre considérablement ces deux paramètres a été rapportée grâce à la conception d’inhibiteurs multivalents. L’objectif de ce travail de thèse a été de développer des iminosucres multivalents dont certains paramètres structuraux varient, comme la topologie des ligands ou la valence, afin d’étudier les aspects fondamentaux qui régissent les interactions multivalentes dans l’inhibition de glycosidases. La synthèse de ligands à faible valence (inférieure ou égale à 8) mais de structuration spatiale contrôlée, nous a tout d’abord permis d’observer une amélioration importante d’affinité, qui est dépendante de la distribution spatiale des iminosucres. Nous avons également obtenu une sélectivité accrue envers Jbman. De plus, un effet multivalent a aussi été observé sur une mannosidase d’intérêt biologique de la famille GH38. Des analyses AFM ont permis de montrer la formation d’agrégats, confirmé par DLS, qui pourraient expliquer les augmentations d’affinité observées. Ensuite, la synthèse de différents ligands multivalents, à base de déoxynojirimycine et déoxymannojirimycine, de très haute valence, comprise entre 20 et 900, a été effectuée afin de déterminer l’influence de la valence dans l’inhibition des glycosidases. Les évaluations biologiques effectuées sur cinq glycosidases, mono et oligomériques, ont permis d’identifier deux enzymes sensibles aux effets multivalents, Jbman et l’-L-fucosidase de thermotoga maritima. Durant ces tests, un comportement particulièrement intéressant d’accélération de la catalyse enzymatique a pu être observé sur trois enzymes, démontrant ainsi que ces composés ultravalents peuvent aussi jouer le rôle d’activateurs enzymatiques.

  • Titre traduit

    Developments of multivalent iminosugars and study of their affinities on glycosidases


  • Résumé

    Despite significant research efforts made for the development of monovalent glycosidases inhibitors, few molecules reached the markets. This fact is easily explained by the complexity to obtain an inhibitor which possesses both a strong affinity and selectivity toward the targeted glycosidase. Recently, the possibility to significantly increase these two parameters was shown with multivalent glycosidase inhibitors. The aim of the thesis has been to develop multivalent iminosugars displaying various structural parameters, such as ligand’s topology or valence, in order to study fundamental aspects governing multivalents interactions for the inhibition of glycosidases. The synthesis of low valency ligands (≤ 8) with controlled topology, allowed us to observe a strong increase of affinity and selectivity with -mannosidase from Jack bean (Jbman). Interestingly, a multivalent effect was also observed with a biologically relevant mannosidase from the GH 38 family. AFM and DLS analysis showed the formation of aggregates which potentially explain the increased affinity. Finally, the synthesis of ligands with much higher valencies (between 20 and 900), based on deoxynojirimycin and deoxymannojirimycin was perform to determine the influence of the valency on the affinity towards specific glycosidases. The biological assays made on five glycosidases, mono and oligomerics, allowed used to identify a new enzyme sensitive to multivalency, the alpha-L-fucosidase from thermotoga maritima. During these tests, we observed an increased enzymatic catalysis on three enzymes, demonstrating that ultravalents compounds can also play the role of enzymatic activators, and therefor moduling enzymatic activity.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (173 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr p.170-173.

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Sciences de la Terre Recherche - cartothèque - CADIST.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2014 NANT 2043
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