Vectorisation d'inhibiteurs d'histones déacétylases et évaluation du phénéthyl isothiocyanate pour l'amélioration des traitements du mésothéliome pleural malin

par Iza Denis

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Cancérologie - Biothérapie

Sous la direction de Christophe Blanquart.


  • Résumé

    Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur très agressive de la plèvre principalement liée à l'exposition à l'amiante. Le manque d'efficacité des traitements conventionnels soulève la nécessité de trouver de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement du MPM. Mon travail de thèse a consisté à caractériser deux alternatives distinctes pour l'amélioration des thérapies conventionnelles anti-tumorales. La première approche visait à améliorer les effets thérapeutiques des inhibiteurs d'histone déacétylases (iHDAC) en caractérisant un nouveau mode d'administration par leur vectorisation sur des nanoparticules acido-sensibles. Bien que quatre iHDAC soient actuellement approuvés en clinique, leurs propriétés pharmacodynamiques et effets secondaires sévères limitent leur utilisation chez l'homme. Ainsi, durant mon travail de thèse, j'ai caractérisé trois iHDAC vectorisés, in vitro et in vivo dans un modèle de mésothéliome malin. Ce travail apporte les preuves de l'intérêt thérapeutique d'une vectorisation des iHDAC pour traiter le MPM. La seconde approche visait à étudier la molécule naturelle de phénéthyl isothiocyanate (PEITC) pour l'amélioration du traitement de première ligne du MPM. L'approbation de molécules de synthèse pour leur application clinique est un frein majeur dans l'avancée de la recherche en santé en raison de leur toxicité sévère, et il devient prometteur de s'intéresser à des sources naturelles pour l'obtention de nouveaux composés thérapeutiques. Mon étude a donc consisté en l'évaluation d'une combinaison de cisplatine-PEITC dans un modèle de MPM, et j'ai montré en quoi cette alternative pouvait être bénéfique pour le traitement du MPM.

  • Titre traduit

    Vectorization of histones deacetylases inhibitors and evaluation of phenethyl isothiocyanate for the amelioration of malignant pleural mesothelioma current treatments


  • Résumé

    Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a very aggressive form of tumor affecting the pleura, mainly caused by occupational exposure to asbestos. The modest efficiency of current treatments raises the necessity to develop new therapeutic approaches to treat MPM. My PhD consisted in the characterization of two distinct alternatives aiming at improving current anti-tumoral therapies. The first objective of my work focused on the characterization of the vectorization of three histone deacetylase inhibitors (HDACi) onto pH-dependent nanoparticles for specific targeting of the tumor through the enhanced permeability and retention effect (EPR) to improve their therapeutic effects. Although four HDACi are currently approved for clinical use, their pharmacodynamic properties and severe side effects limit their application in humans. During my thesis, I characterized three vectorized HDACi in vitro and in vivo in a malignant mesothelioma model. This work demonstrates the therapeutic interest of vectorizing HDACi to treat MPM. The second objective of my PhD was to study the naturally occurring compound phenethyl isothiocyanate (PEITC) to improve MPM first line treatment. Approval of synthetic molecules for their clinical use is a major concern given their severe toxicity, and it thus became interesting to consider natural sources to obtain new therapeutic compounds. This work consisted in the evaluation of the therapeutic effects of PEITC alone or in combination with cisplatine in a model of MPM, and demonstrates how this alternative therapy could be beneficial for the treatment of MPM.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (325 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 287-325, 691 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 14 NANT 17-VS
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