Étude mécanistique & fonctionnelle de la sénescence radio-induite des cellules endothéliales microvasculaires

par Audrey Lafargue

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Biologie Cellulaire

Sous la direction de François Paris.


  • Résumé

    Les bénéfices de la radiothérapie reposent sur une balance mettant en jeu la réponse anti-tumorale et la toxicité sur les tissus sains périphériques. La Sphingosine-1-Phosphate (S1P) permet de limiter la radio-toxicité aigue en prévenant la mort cellulaire dépendante du Céramide des cellules endothéliales microvasculaires. Cependant, de nombreuses observations physiopathologiques indiquent que les cellules endothéliales jouent également un rôle essentiel dans le développement de la radio-toxicité tardive, et peut être conditionné par leur entrée en sénescence prématurée. La S1P, en protégeant ces cellules, permet potentiellement la stabilisation de dommages de l'ADN et/ou de leur signalisation, pouvant ainsi favoriser la sénescence. Les objectifs de ce travail de thèse ont été de comprendre in vitro, les mécanismes moléculaires impliqués lors de la sénescence radio-induite des cellules endothéliales microvasculaires, et d'évaluer l'impact de la S1P. Nous avons observé que l'induction de la sénescence est associée à un phénotype d'activation, et à l'augmentation de la perméabilité endothéliale. Sur le plan mécanistique, si les résultats obtenus montrent que la sénescence endothéliale est ici originalement indépendante de la signalisation persistante de dommages de l'ADN, ils montrent cependant la dépendance d'un stress oxydant mitochondrial chronique, et la dépendance de p53. Ces travaux proposent en perspectives l'utilisation combinée de la S1P et d'un inhibiteur de la sénescence endothéliale afin de limiter la toxicité aigüe comme la toxicité tardive.

  • Titre traduit

    Study of radiation-induced microvascular endothelial cell senescence, mechanism & function


  • Résumé

    The benefits of radiation therapy depend on the balance between the impact on tumoral tissues and on healthy peripheral tissues. Sphingosine-1-Phosphate (S1P) treatment allows to limit acute radiation toxicity through prevention of Ceramide-dependent microvascular endothelial cell death. However, numerous physiopathological observations indicate that endothelial cells also play an essential role in late radiation toxicity, possibly owing to premature senescence. S1P treatment, by protecting endothelial cells, could stabilize DNA damages and/or downstream signalization, and thereby promote senescence. The objectives of this thesis aimed at understanding the molecular mechanisms involved in in vitro development of radiation-induced microvascular endothelial cell senescence, and evaluate the impact of S1P treatment. We have observed that induction of senescence is associated with an activated phenotype, and with an increase in endothelial cell monolayer permeability. Regarding the mechanisms, our results indicate that, interestingly, endothelial cell senescence is independent of the persistence of DNA damage signalization. Instead, we show that it depends on chronic mitochondrial oxidative stress and p53 upregulation. These original findings suggest as perspectives the combination between S1P and an endothelial cell senescence inhibitor, so as to limit both acute and late toxicity.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (211 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 162-188 [246 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 14 NANT 10-VS
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