Régulation des canaux ioniques cardiaques dépendants du potentiel par le cholestérol et la phosphorylation

par Fabien Coyan

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Electrophysiologie cardiaque

Sous la direction de Gildas Loussouarn et de Céline Marionneau.


  • Résumé

    Les canaux ioniques voltage-dépendants appartiennent généralement à un complexe canalaire multi-protéique composé d'une sous-unité canalaire α qui constitue le pore, et de sous-unités auxiliaires ou régulatrices. En plus du potentiel membranaire et des protéines partenaires, l'activité des canaux ioniques cardiaques est également modulée par la phosphorylation, mais aussi par les lipides membranaires. Un défaut de modulation de l'activité des canaux par ces régulateurs entraine des pathologies cardiaques appelées canalopathies. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de régulation des canaux ioniques cardiaques est une étape indispensable pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques contre les canalopathies cardiaques. Dans ce contexte, mes travaux de recherche de thèse ont porté sur l'étude des mécanismes de régulation physiologiques et pathologiques des canaux ioniques cardiaques KCNQ1 et Nav1. 5. Mon premier projet de thèse a consisté à déterminer les mécanismes moléculaires responsables de la stabilisation du canal KCNQ1 à l'état ouvert lorsqu'il porte la mutation R539W, retrouvé chez des patients atteint d'une forme sévère du syndrome du QT long. Nous montrons dans cette étude que la mutation R539W provoque une interaction nouvelle entre le canal KCNQ1 et le cholestérol membranaire. Mon deuxième projet de thèse a porté sur l'identification des résidus sérines/thréonines phosphorylés du canal Nav1. 5 et les conséquences fonctionnelles dans l'insuffisance cardiaque. Nous montrons que les sérines S1933 et S1984, qui sont phosphorylées dans un modèle de souris surexprimant la CaMKII, sont impliquées dans la régulation des propriétés d'inactivation du canal.


  • Résumé

    Voltage-dependent ion channels usually belong to a multiproteic complex composed of a subunit forming the pore, and auxiliary or regulating subunits. As well as membrane potential and associated proteins, cardiac ionic channels activity is regulated by phosphorylation, but also by membrane lipids. Alteration in modulation of channel activity by those regulators leads to cardiac pathologies named channelopathies. A better understanding in molecular mechanisms of cardiac ionic channels is an essential step in the development of new therapeutic approaches for cardiac channelopathies. In light of this, my thesis researches entailed to study physiologic and pathologic regulation mechanisms of the ionic cardiac channels KCNQ1 and Nav1. 5. My first thesis project was focused on the study of the molecular mechanisms underlying stabilization of KCNQ1 in the open state when carrying the R539W mutation, found in patients with severe form of long QT syndrome. We show in this study that the R539W mutation causes a new interaction between KCNQ1 channel and membrane cholesterol. My second thesis project was about the identification of phosphorylated serines/threonines residues of Nav1. 5 channel and fonctionnal consequences in heart failure. We show that serines S1933 and S1984, which are phosphorylated in mouse model of CaMKII overexpression, are involved in regulation of channel inactivation properties.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (156 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 112-140 [387 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 14 NANT 09-VS
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