Traitement des tumeurs solides par radioimmunothérapie alpha sur modèles murins : ciblage de l'angiogénèse et intérêt d'une immunostimulation

par Laëtitia Coulais-Dorso

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Cancérologie

Sous la direction de François Davodeau et de Jérôme Abadie.


  • Résumé

    La radiothérapie α vectorisée utilise des particules α de haute énergie cinétique, caractérisées par un transfert d'énergie linéique élevé, un parcours court et une forte cytotoxicité. Le 213Bi constitue un candidat attractif pour un ciblage vasculaire par radioimmunothérapie (RIT). Une étude préalable a permis de fixer une activité injectée acceptable de 213Bi, permettant une RIT sécurisée à 3,7 MBq chez la souris. Les avantages d'un ciblage vasculaire sont multiples. Pour détruire préférentiellement les vaisseaux de la néoangiogénèse tumorale, le choix de la cible est important. Au sein des tumeurs, la surexpression endothéliale du CD105 est corrélée à un pronostic péjoratif. Nous avons donc évalué la pertinence du ciblage du CD105 en RIT α. La RIT utilisant un anticorps anti-CD105 murin couplé au 213Bi permet d'obtenir un ralentissement de la croissance tumorale. Nous avons ensuite investigué la modulation de la réponse immunitaire couplée à la RIT α par des approches visant à stimuler la réponse antitumorale par le Flt3 ligand (Flt3L). La combinaison de la RIT et du traitement par le Flt3L s'avère plus efficace que l'un ou l'autre des traitements seuls. Cette augmentation de la survie n'est pas attribuable à une réponse impliquant les lymphocytes T CD8+. Des études complémentaires, à l'aide de déplétions sélectives sont envisagées afin de déterminer la nature des cellules immunitaires responsables de l'augmentation de la survie lors de la combinaison de la RIT α et du Flt3L. Ce travail permet de mettre en lumière l'intérêt de la RIT α dans les thérapies anticancéreuses.

  • Titre traduit

    Treatment of solid tumours using alpha radioimmunotherapy on a mouse model : targeting angiogenesis and usefulness of an immunostimulation


  • Résumé

    Alpha radiotherapy uses alpha particles, which are characterized by high lineic energy transfer, short path length and high cytotoxicity. 213-bismuth is an attractive candidate to target vasculature using radioimmunotherapy (RIT). A previous study has determined that an injected activity of 3. 7 MBq of 213Bi, coupled with bovine serum albumin, was safe and non toxic in mice. The benefits of vascular targeting are numerous. In order to selectively destroy tumor blood vessels, the target choice is critical. In tumours, CD105 is overexpressed in endothelial cells and this is correlated with a poor prognosis. We evaluated the relevance of targeting CD105 using alpha RIT. RIT with an anti-CD105 antibody coupled with 213Bi induced a delay of the tumor growth. We then investigated immunostimulation with Flt3 ligand. A combination of RIT and Flt3 ligand treatment proved to be more effective than RIT alone of Flt3 ligand alone. This increased median of survival was not attributable to a CD8+ T cell immune response. Further studies are planned to determine which immune cells are responsible for the increase of survival observed when RIT is associated with Flt3 ligand. These studies will use in vivo selective depletions using specific antibodies (anti-NK cells, anti-CD8+ T cells, anti-CD4+ T cells). This work highlights the interest of alpha radioimmunotherapy in cancer therapies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (217 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 201-217, 235 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 14 NANT 07-VS
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