Development of rAAV-mediated gene addition therapies in canine models of severe inherited photoreceptor dystrophies

par Lolita Monnier-Petit

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Cancérologie

Sous la direction de Fabienne Rolling.

  • Titre traduit

    Développement d'approches de thérapie génique d'addition médiées par des vecteurs AAV chez des modèles canins de dégénérescence héréditaire des photorécepteurs


  • Résumé

    Les dystrophies rétiniennes héréditaires sont des maladies cécitantes causées par des mutations dans des gènes exprimés par les photorécepteurs ou l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR). Récemment, la thérapie génique d'addition a été utilisée avec succès chez des modèles animaux de rétinopathies héréditaires récessives. Ces études ont ouvert la voie à plusieurs essais cliniques pour des maladies de l'EPR, avec des résultats encourageants. L'étape suivante est de développer un traitement pour les pathologies qui touchent directement les photorécepteurs. Pour le développement de ces nouvelles thérapies, les preuves de concept chez des modèles gros animaux qui miment les symptômes des patients sont une étape importante. En effet, la distribution, la densité et la proportion des photorécepteurs chez les modèles gros animaux sont très proches de celles des primates. Ici, nous avons évalué l'efficacité de la thérapie génique d'addition chez deux modèles canins de formes sévères de dégénérescence des photorécepteurs: (i) le chien Pde6β-/-, un modèle de dystrophie bâtonnet-cone et (ii) le chien Rpgrip1-/-, un modèle de dystrophie cône-bâtonnet. A l'aide de vecteurs dérivés du virus adeno-associé, nous avons montré qu'il était possible de restaurer la fonction rétinienne, de préserver la structure des photorécepteurs et le comportement visuel des deux modèles canins, pendant au moins 24 mois après l'injection. Ces résultats sont prometteurs pour le traitement des patients atteints de dégénérescence des photorécepteurs.


  • Résumé

    Inherited retinal dystrophies are untreatable blinding disorders caused by mutations in genes expressed in photoreceptors or in retinal pigment epithelium (RPE). Over the last decade, gene addition therapy has been used successfully in different animal models of recessive inherited retinopathies. These studies have paved the way to several clinical trials for RPE diseases with encouraging results. The next level of challenge is to initiate treatment of the majority of disorders that primarily involve photoreceptor cells. For the development of new therapies, proof-of-concept studies in large animal models that share clinical features with their human counterparts represent a pivotal step. It is particularly true for primary photoreceptor dystrophies because the distribution, density and proportion of photoreceptors in large models more closely match those of primates. Here, we evaluated the efficacy of gene addition therapy in two canine models of severe photoreceptor dystrophies: (i) the Pde6β-/- dog, a model of rod-cone dystrophy caused by a defect in rods and (ii) the Rpgrip1-/- dog, a model of cone-rod dystrophy caused by a defect in both rods and cones. Using vectors derived from adeno-associated virus, we showed that it is possible to restore retinal function, preserve photoreceptor structure and visually guided behavior in the two canine models, for at least 24 months postinjection. The efficacy of gene addition therapy in these large animal models of photoreceptor dystrophies provides great promise for human treatment.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (216-36 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 193-216, 432 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 14 NANT 06-VS
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