Un nouveau biomarqueur de la dysfonction chronique du greffon pulmonaire : du modèle in vitro à la cohorte COLT

par Mallory Pain

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Physiologie et biologie cellulaire

Sous la direction de Antoine Magnan.

Le jury était composé de François-Xavier Blanc, Christophe Pison.

Les rapporteurs étaient Christophe Guignabert, Nelly Frossard.


  • Résumé

    La principale complication à long terme de la transplantation pulmonaire est l'apparition d'une dysfonction chronique du greffon (CLAD), dont l'un des phénotypes est la bronchiolite oblitérante (BO), caractérisée par un remodelage bronchique excessif et une obstruction bronchique irréversible. Plusieurs études démontrent que les cellules épithéliales bronchiques (CEB) jouent un rôle dans ce processus, selon un mécanisme de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). Le but de notre étude est de 1) mettre en place un nouveau modèle in vitro entre les CEB et des LT activés et monocytes allogéniques 2) déterminer l'influence de ces cellules dans la TEM et 3) identifier de potentiels biomarqueursde la BO. Lors de ces travaux, j'ai développé un modèle proche de la situation retrouvée chez les patients avec la sécrétion de CCL2, CCL3, CCL4 et CXCL-10 dans les surnageants de culture. J'ai démontré que les cellules immunitaires,en synergie avec le TGF-ß1accentuent la sécrétion de MMP-9 par l'épithélium. De plus, j'ai mis en évidence l'importance de l'axe CCL2/CCR2 dans cette sécrétion, proposant ainsi CCR2 comme cible thérapeutique potentielle. Enfin, j'ai montré la pertinence de la MMP-9 comme biomarqueur prédictif de la BO dans les plasmas de patients de la cohorte COLT. Ces travaux démontrent l'implication du contexte allogénique dans la TEM au cours du remodelage de l'épithélium, par la production de MMP-9 et suggèrent un lien entre CCL2 et MMP-9. La validation de ce biomarqueur prédictif permettra de mettre en place de nouvelles thérapeutiques afin d'anticiper l'apparition de la BO et de limiter son développement avant la dégradation des fonctions respiratoires.

  • Titre traduit

    A new biomarker of chronic lung allograft dysfunction : from an in vitro model to COLT cohort


  • Résumé

    Chronic lung allograft dysfunction (CLAD) is the major limitation to lung transplantation, with the most common phenotype being bronchiolitis obliterans (BO). BO is characterized by an irreversible airflow obstruction after an aberrant airway remodeling process. Bronchial epithelial cells (BEC) seem to play a key role in this process through epithelial to mesenchymal transition (EMT). The aim of this study was to 1) set up an in vitro model of allogeneic co-culture 2) test the impact of allogeneic context on EMT 3) identify new predictive biomarkers of BO. I have developed a new in vitro co-culture model between BEC and allogeneic activated T cells and/or monocytes. Detection of CCL2, CCL3, CCL4 and CXCL-10 in culture supernatants shows the relevance of the model. I have demonstrated that immune cells in synergywith TGF-ß favors MMP-9 secretion. Furthermore, I have demonstrated the role of CCL2/CCR2 in this secretion, suggesting CCR2 as a potentiel therapeutic target. Finally, thanks to COLT cohort, I have validated plasma MMP-9 as a predictive biomarker of BO. This new in vitro model suggests the implication of allogenicity in EMT during epithelium remodeling by the induction of MMP and propose a link between CCL2 and MMP-9. It appears as a relevant tool for biomarker discovery as presented here with MMP9. Plasmatic MMP-9 maybe a valuable biomarker for BO.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (142-[29] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 106-141 [441 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 14 NANT 03-VS
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