Thèse soutenue

Validation préclinique de l'efficacité de l'ANAVEX2-73 dans des modèles transgénique et non transgénique de la maladie d'Alzheimer
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Auteur / Autrice : Valentine Lahmy
Direction : Tangui Maurice
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 14/02/2014
Etablissement(s) : Montpellier 2
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes moléculaires dans les démences neurodégénératives (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Michel Vignes
Examinateurs / Examinatrices : Tangui Maurice, Michel Vignes, Jean de Barry, Richard Bergeron, Didier Morin, Vanessa Villard
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean de Barry, Richard Bergeron

Résumé

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La maladie d'Alzheimer est la démence neurodégénérative la plus fréquente, en particulier chez les personnes âgées. A l'heure actuelle, aucun traitement ne permet d'arrêter efficacement le développement de la maladie. Le tetrahydro-N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanmethanamine (ANAVEX2-73) est un composé mixte avec une affinité modérée, de l'ordre du µM pour les récepteurs muscariniques et les récepteurs sigma-1. Des données préliminaires ont montré que la molécule avait des propriétés anti-amnésiantes et neuroprotectrices dans un modèle non transgénique de la maladie d'Alzheimer. L'objectif de cette thèse est de poursuivre le développement préclinique de la molécule. Nous avons montré, d'abord dans un modèle non-transgénique de la maladie d'Alzheimer, le modèle d'injection de peptide AB(25-35) oligomérisé chez la souris, que la molécule prévient l'hyperphosphorylation de la protéine Tau ainsi que la production du peptide AB(1-42), deux éléments clés de la physiopathologie de la maladie. Nous avons utilisé ce même modèle pour montrer que l'ANAVEX2-73 prévient les déficits de la fonction mitochondriale, qui sont présents de manière constante et précoce chez les patients. Enfin, nous avons montré qu'un traitement chronique de deux mois avec le composé, dans un modèle de souris transgéniques de la maladie, permet de restaurer les capacités cognitives chez les souris, de diminuer le stress oxydant et d'augmenter les marqueurs synaptiques. Cependant le traitement n'a pas permis de réduire la charge amyloïde dans le cerveau des souris. L'ensemble de ces résultats est encourageant pour le développement futur de la molécule, puisque cette dernière, en plus d'être neuroprotectrice et anti-amnésiante semble être efficace sur les éléments clés de la physiopathologie de la maladie.