Validation préclinique de l'efficacité de l'ANAVEX2-73 dans des modèles transgénique et non transgénique de la maladie d'Alzheimer

par Valentine Lahmy

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Tangui Maurice.

Le président du jury était Michel Vignes.

Le jury était composé de Tangui Maurice, Michel Vignes, Jean de Barry, Richard Bergeron, Didier Morin, Vanessa Villard.

Les rapporteurs étaient Jean de Barry, Richard Bergeron.


  • Résumé

    La maladie d'Alzheimer est la démence neurodégénérative la plus fréquente, en particulier chez les personnes âgées. A l'heure actuelle, aucun traitement ne permet d'arrêter efficacement le développement de la maladie. Le tetrahydro-N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanmethanamine (ANAVEX2-73) est un composé mixte avec une affinité modérée, de l'ordre du µM pour les récepteurs muscariniques et les récepteurs sigma-1. Des données préliminaires ont montré que la molécule avait des propriétés anti-amnésiantes et neuroprotectrices dans un modèle non transgénique de la maladie d'Alzheimer. L'objectif de cette thèse est de poursuivre le développement préclinique de la molécule. Nous avons montré, d'abord dans un modèle non-transgénique de la maladie d'Alzheimer, le modèle d'injection de peptide AB(25-35) oligomérisé chez la souris, que la molécule prévient l'hyperphosphorylation de la protéine Tau ainsi que la production du peptide AB(1-42), deux éléments clés de la physiopathologie de la maladie. Nous avons utilisé ce même modèle pour montrer que l'ANAVEX2-73 prévient les déficits de la fonction mitochondriale, qui sont présents de manière constante et précoce chez les patients. Enfin, nous avons montré qu'un traitement chronique de deux mois avec le composé, dans un modèle de souris transgéniques de la maladie, permet de restaurer les capacités cognitives chez les souris, de diminuer le stress oxydant et d'augmenter les marqueurs synaptiques. Cependant le traitement n'a pas permis de réduire la charge amyloïde dans le cerveau des souris. L'ensemble de ces résultats est encourageant pour le développement futur de la molécule, puisque cette dernière, en plus d'être neuroprotectrice et anti-amnésiante semble être efficace sur les éléments clés de la physiopathologie de la maladie.

  • Titre traduit

    Preclinical efficacy of ANAVEX2-73 in transgenic and non-transgenic of Alzheimer's disease


  • Résumé

    Alzheimer's disease is the most common form of dementia in the elderly. There is however no efficient treatment to stop the disease progression. Tetrahydro-N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanmetanamine (ANAVEX2-73) is a mixed compound with moderate affinity for muscarinic and sigma-1 receptors. Preliminary data showed ANAVEX2-73 had anti-amnesic and neuroprotective poperties, in a non-transgenic model of Alzheimer's disease. The aim of this thesis is to improve knowledge about preclinical data of this molecule. We first showed that, in the non-transgenic AB(25-35) mouse model, ANAVEX2-73 prevented Tau protein hyperphosphorylation and AB(1-42) peptide seeding, two key parameters involved in Alzheimer's disease physiopathology. We also used this model tho show that ANAVEX2-73 prevented mitochondrial dysfunction, consistently reported as an early event of the disease in patients. The last part of this thesis showed that a two-month chronic treatment with ANAVEX2-73 in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease reversed cognitive dysfunction and prevented loss of synaptic markers and increased of oxidative stress. However, we could not show a decrease of amyloid load in mouse brain after chronic treatment. Altogether, these results suggest that ANAVEX2-73 treatment could be effective to treat Alzheimer's disease. In addition to its neuroprotective and anti-amnesic property, it also prevents key hallmarks involved in the physiopathology of Alzheimer's disease.

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