Etude du complexe récepteur 5-HT4/ADAM10/APP et recherche de protéines associées à l’ADAM10 : de nouveaux acteurs favorisant la voie non-amyloïdogénique dans le contexte de la maladie d'Alzheimer

par Romain Donneger

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Sylvie Claeysen.

Le président du jury était Michel Vignes.

Le jury était composé de Sylvie Claeysen, Michel Vignes, Dominique Massotte, Santiago Rivera, Thierry Pillot.

Les rapporteurs étaient Dominique Massotte, Santiago Rivera.


  • Résumé

    La protéine précurseur du peptide amyloïde (APP) est un élément central dans l'apparition et le développement de la maladie d'Alzheimer. L'APP possède deux voies de maturations distinctes. La maturation dite amyloïdogénique, via la béta-sécrétase, a principalement lieu au niveau des endosomes et entraine la production de peptides béta-amyloïdes neurotoxiques au-delà d'un certain seuil. La voie non-amyloïdogénique, via l'alpha-sécrétase, a quant à elle lieu au niveau de la membrane plasmique et entraîne la libération de fragments solubles sAPP alpha; neuroprotecteurs. Dans un premier temps, nos travaux ont mis en évidence que le récepteur de la sérotonine de type 4 (5-HT4R), l'alpha-sécrétase ADAM10 et l'APP forment un complexe protéique et que le récepteur 5-HT4 est capable de moduler à la fois l'adressage membranaire de l'alpha-sécrétase ADAM10 et de l'APP mais aussi leur maturation. Par cette modulation, le récepteur 5-HT4 peut favoriser de façon constitutive la libération de sAPP alpha. Dans un second temps, nous avons mis en place une approche protéomique, basée sur la recherche de protéines interagissant avec ce complexe et pouvant influencer le trafic cellulaire de l'ADAM10 ou de l'APP et favoriser la voie non-amyloïdogénique. Ces travaux nous permettent d'émettre des hypothèses originales quant aux mécanismes communs de régulation, à la fois de l'endocytose et du trafic du récepteur 5-HT4, de l'ADAM10 et de l'APP. Ces mécanismes mettent en cause le complexe AP-2 et un autre complexe protéique impliqué dans le trafic intracellulaire du précurseur de la protéine amyloïde.

  • Titre traduit

    Study of the 5-HT4 receptor/ADAM10/APP complex and search for proteins associated with ADAM10 : new players promoting the non-amyloidogenic pathway in the context of Alzheimer’s disease


  • Résumé

    The amyloid precursor protein (APP) is the key element in the appearance and the development of Alzheimer's disease (AD). Basically, APP can be processed following two maturation pathways. The fist one, named the amyloidogenic pathway, involves a secretase, occurs mostly in the endosomes and leads to the release ofbeta-amyloïd peptides that are neurotoxics if overproduced. The second one, named the non-amyloidogenic pathway, involves analpha-secretase, occurs mostly at the plasma membrane and leads to the release of soluble APP alpha fragments that are neuroprotective. First, our work demonstrated that a serotonin receptor, the 5-HT4 receptor (5-HT4R), is able to form a protein complex with the alpha-secretase ADAM10 and APP and that this receptor could modulate ADAM10 and APP trafficking and maturation. By this way, the 5-HT4 receptor is able to increase ADAM10 and APP cell surface localization and to constitutively promote sAPP alpha release. In a second time, using an unbiased proteomic approach, we focused on the quest of protein partners able to interact with this complex and to promote the non-amyloïdogenic pathway. This work allowed us to propose original hypothesis about shared mechanisms able to regulate 5-HT4R, APP and ADAM10 endocytosis and trafficking. These mechanisms involve the AP-2 complex and another protein complex involved in the cellular trafficking of the amyloid precursor protein.

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