Régulations monoaminergiques AMPc-dépendantes du coeur sain et pathologique

cAMP-dependent monoaminergic regulations of the healthy and failing heart

• Auteur / Autrice : Pierre Meschin
• Direction : Alain Lacampagne, Sylvain Richard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 01/12/2014
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiologie & médecine expérimentale du cœur et des muscles (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Yves Dauvilliers
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Dauvilliers, Jeanne Mialet-Perez, Bijan Ghaleh, Jérôme Roussel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jeanne Mialet-Perez, Bijan Ghaleh
• DOI : 10.70675/e129a5b7zbf91z42b2za269z1ac8d2e6fc2a

Mots clés

Mots clés contrôlés

AMP cyclique

Insuffisance cardiaque

Antidépresseurs

Mots clés libres

Monoamines

S100a10

Couplage excitation-Contraction

Insuffisance cardiaque

Antidépresseurs

Monoamine

S100a10

Excitation-Contraction coupling

Heart failure

Antidepressant

Résumé

La fonction cardiaque est finement régulée par des hormones de type monoamines qui constituent des régulateurs cruciaux de l’activité cardiaque (chronotropie et inotropie). Ces hormones dérivées d’acides aminés aromatiques comprenant les catécholamines et la sérotonine maintiennent l’activité du myocarde dans un cadre physiologique tout en lui permettant de s’adapter aux contraintes environnementales. Les récepteurs cellulaires des monoamines sont couplés à des voies de signalisation qui impliquent un nucléotide cyclique, l’AMPc, et modulent la contractilité des cardiomyocytes par l’intermédiaire de multiples phosphorylations des protéines régulatrices du cycle du calcium (canal calcique de type L, RyR2 ou phospholamban) par la protéine kinase A AMPc-dépendante. Lorsque les monoamines voient leurs activités dérégulées en contextes pathologiques tels que l’insuffisance cardiaque (IC) ou un lors d'un traitement antidépresseur, elles conduisent à une hyperstimulation de leurs récepteurs spécifiques. Cette dernière altère alors les voies impliquant l’AMPc et les flux calciques engendrant des évènements ectopiques proarythmogéniques nommés post-dépolarisations. Ces dysfonctions de la contractilité cellulaire et de l'homéostasie calcique peuvent être à l’origine d’arythmies tissulaires et de morts subites cardiaques. Les altérations de l’homéostasie calcique subsistent en dépit des approches thérapeutiques actuelles (!-bloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) qui vise à freiner le remodelage myocardique post-ischémique et constituent donc une cible active de la recherche cardiovasculaire. Les Rycals, stabilisateurs pharmacologiques du RyR2, représentent une nouvelle approche visant à remédier à ces altérations. Au sein de ces travaux de recherche, nous avons axé nos études sur les deux voies monoaminergiques AMPc cardiaques majeures, les voies adrénergiques et sérotoninergiques. Un premier axe d’étude a consisté en l’évaluation des bénéfices potentiels d’un nouveau Rycal, le S44121, sur la survenue d’arythmies cellulaires et tissulaires en comparaison d’un !-bloquant de référence, le métoprolol, dans un contexte d’IC post-infarctus chez le rat. L’étude n’a cependant pas mise en évidence de bénéfices du S44121 mais a confirmé la cardioprotection exercée par le métoprolol. Un deuxième axe d’étude a évalué l’implication potentielle au niveau cardiaque de la protéine S100A10 dans la modulation de la voie du récepteur à la sérotonine de type 4 (5-HT4R) en conditions physiologiques ou en contexte d’IC. Cette étude originale a mis en avant pour la première fois dans le coeur sain un rôle de la S100A10 dans l’apparition d’une voie 5-HT4R proarythmogène lorsque son expression est induite par une neurotrophine (Brain-derived neurotrophic factor) ou un antidépresseur (imipramine). En revanche, le rôle de la S100A10 dans la modulation de la voie 5-HT4R en contexte d’IC n’a pas été déterminé de façon certaine.

Cardiac function is tightly regulated by hormones such as monoamines which are substantial modulators of cardiac activity (chronotropy and inotropy). These hormones, derived from aromatic amino acids, maintain myocardial activity in a physiological range and allow the cardiac adaptation to environmental conditions. The cellular receptors to monoamines are coupled to signaling pathways involving a cyclic nucleotide, cAMP, and modulate cardiac activity by phosphorylating several key proteins of calcium handling (L-type calcium channel, RyR2 or phospholamban) by the cAMP-dependent protein kinase A. Deregulation of monoamines in pathological conditions such as heart failure (HF) or during antidepressanttreatment leads to a hyperstimulation of their specific receptors. It therefore induces alterations of the cAMP signaling pathway and calcium handling leading to the occurrence of proarrhythmogenic ectopic cellular events known as afterdepolarizations. These dysfunctions in cellular contractility and calcium handling may cause tissue arrhythmias andeven sudden cardiac death. Calcium handling alterations leading to cardiac arrhythmias remain a clinically relevant issue despite the current therapeutical approaches (!-blockers, angiotensin-converting-enzyme inhibitors) which slow the post-ischemic myocardial remodeling and thus represent an active target in the cardiovascular research field. Rycals, RyR2 pharmacological stabilisers, are a new approach to prevent these alterations. In this work, we focused on the two major monoaminergic cAMP-dependent pathways in the heart, the adrenergic and serotoninergic pathways. In the first part of this work, we aimed to evaluate the potential benefits of a new Rycal, S44121, on cellular and tissue arrhythmias occurrence in post-myocardial infarction rat model. These effects were compared to those of the well-known !-blocker, metoprolol. This study failed to show any strong benefit of S44121 but confirmed the cardioprotection associated with the metoprolol use. In a second part of the work presented here, we aimed to evaluate the potential involvement of the S100A10 protein in the modulation of the cardiac serotonin receptor 4 pathway (5-HT4R) in physiological conditions or during HF. This original study unraveled for the first time a new role for S100A10 in the healthy heart by revealing a functional 5-HT4R pathway when S100A10 expression is induced by neurotrophins such as brain-derived neurotrophic factor or by antidepressant drugs such as imipramine. However, we failed to conclude on a direct evidence for a role of S100A10 in the modulation of the 5-HT4R pathway in the failingheart.