AMPc et prise alimentaire sous le contrôle des récepteurs 5-HT4 de la sérotonine dans le noyau accumbens

par Maud Pratlong

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Valérie Compan.

Le président du jury était Joël Bockaert.

Le jury était composé de Valérie Compan, Joël Bockaert, Laurent Fagni, Antoine Marin.

Les rapporteurs étaient Fatiha Ghigr, Yves Charnay.


  • Résumé

    L'anorexie mentale est une maladie mortelle liée à une privation volontaire d'aliments en dépit d'un besoin énergétique. La compréhension des causes biologiques des anomalies alimentaires requiert un niveau d'analyse simplifié. Ainsi l'utilisation de modèles animaux a permis d'identifier l'une des premières cibles thérapeutiques potentielles de l'anorexie : le récepteur 5-HT4 de la sérotonine (R5-HT4). La stimulation des R5-HT4 dans le noyau accumbens (NAc) active la voie de signalisation AMPc/PKA/CART et inhibe la faim, alors que l'inhibition de son activité constitutive par un agoniste inverse spécifique inhibe cette voie et provoque une hyperphagie. La transfection d'un R5-HT4 muté (R5-HT4ASSL), insensible à la sérotonine et dont l'activité constitutive est plus forte que celle du récepteur natif, dans le NAc chez la souris sauvage ou privée des R5-HT4, réduit la motivation à consommer des aliments, en activant la voie AMPc/PKA/CART de façon indépendante de la sérotonine. Ces résultats constituent un des rares cas connus d'implication de l'activité constitutive d'un récepteur couplé à une protéine G dans une fonction physiologique, la prise alimentaire. Dans ce contexte, nous décrivons un nouveau facteur de régulation du taux d'AMPc sous le contrôle des R5-HT4 dans le NAc : le complexe « A-kinase anchoring protein/Protein kinase A » (AKAP/PKA). La liaison de la PKA à l'AKAP inhibe l'augmentation du taux d'AMPc et d'ARNm codant le peptide CART, induite par la stimulation pharmacologique des R5-HT4, dans le NAc. Cet effet s'accompagne d'une diminution de la prise alimentaire. Ce rétrocontrôle négatif du complexe AKAP/PKA sur l'activité des R5-HT4 permet de diminuer le taux d'AMPc dans le NAc et de réguler la prise alimentaire. Ces résultats suggèrent qu'une trop forte activité constitutive des R5-HT4 induit une augmentation anormale d'AMPc dans le NAc qui peut conduire à des anomalies alimentaires comme l'anorexie mentale. Nous avons ainsi identifié un mécanisme moléculaire capable de réguler l'activité des R5-HT4 et qui pourrait servir de cible pour le traitement de l'anorexie.

  • Titre traduit

    cAMP and food intake under control of the 5-HT4 serotonin receptors in the nucleus accumbens


  • Résumé

    Anorexia nervosa is a deadly mental disease related to a voluntary deprivation of food despite an energy requirement. Understanding of the biological causes of food anomalies requires a level of simplified analysis. And the use of animal models has previously allowed us to identify one of the first potential therapeutic targets of anorexia : serotonin 4 receptors (5-HT4Rs). Stimulation of 5-HT4Rs in the nucleus accumbens (Nac) activates the cAMP/PKA/CART signaling pathway and inhibits hunger, while the inhibition of its constitutive activity by a specific inverse agonist inhibits this pathway and causes hyperphagia. Transfection of a mutated 5-HT4R (5-HT4RASSL) insensitive to serotonin and whose constitutive activity is stronger that the native receptor, in the NAc in mice, reduces motivation for consuming food while activating the cAMP/PKA/CART pathway independently of serotonin. These results are one of the few known cases of involvement of the constitutive activity of G protein coupled receptor to a physiological function, the intake of food.In this context, we describe a new factor regulating cAMP levels under the control of 5-HT4Rs in the NAc: the A-kinase anchoring protein/Protein kinase A (AKAP/PKA) complex. The binding of PKA to AKAPs inhibits the increase in cAMP levels and mRNA encoding the peptide CART induced by pharmacological stimulation of 5-HT4Rs, in Nac. This effect is accompanied by a decrease in food intake The negative feedback of AKAP/PKA complex on the activity of 5-HT4Rs reduces the cAMP levels in the NAc and controls food intake.These results suggest that a too strong constitutive activity of 5-HT4Rs induces cAMP abnormal increase in the Nac and leads to eating abnormalities such as anorexia nervosa. We identified a molecular mechanism that regulates the activity of 5-HT4Rs and could serve as a target for the treatment of anorexia.

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