Caractérisation moléculaire et fonctionnelle des protéines non-structurales des rétrovirus de primates

par Jocelyn Turpin

Thèse de doctorat en Virologie

Sous la direction de Renaud Mahieux.

Soutenue le 17-09-2014

à Lyon 1 , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Centre international de recherche en infectiologie (équipe de recherche) .

Le président du jury était Eric Wattel.

Le jury était composé de Luc Willems, Antoine Gessain.

Les rapporteurs étaient Martine Peeters, Florence Margottin-Goguet.


  • Résumé

    Le genre des Deltaretrovirus est composé des virus de la leucose bovine (BLV) et des virus T-lymphotropes de primates (PTLV-1, -2, -3 et -4) qui regroupent les virus humains T-lymphotropes (HTLV-1, -2, -3 et -4) et les virus simiens apparentés (STLV-1, -2, -3 et -4). Seules les infections par les PTLV-1 et BLV sont associées à des pathologies : une lymphoprolifération maligne appelée ATLL chez l'homme et le singe ou une maladie neurologique appelée HAM/TSP chez l'homme infectés par les PTLV-1 et une lymphoproliferation maligne chez les bovins infectés par BLV. L'infection par HTLV-2 n'est associée qu'à une lymphocytose et le pouvoir pathogène d'HTLV-3 n'est pas caractérisé à ce jour. Les lentivirus, parmi lesquels on trouve les agents étiologiques du SIDA VIH-1 et VIH-2, et les Deltaretrovirus, sont des rétrovirus complexes. Ils codent donc, en plus des protéines structurales et enzymatiques, pour des protéines régulatrices ainsi que pour des protéines auxiliaires qui seront au centre des travaux présentés. Chez HTLV-1 et BLV, les protéines auxiliaires jouent un rôle primordial dans l'infectiosité in vivo. Or ces protéines n'avaient pas encore été décrites chez les PTLV-3. Leur caractérisation composait donc le premier objectif de ces travaux de thèse. Nous avons ainsi identifié les ARN messagers codant 3 nouvelles protéines putatives in vitro. Nous avons étudié les caractéristiques de ces protéines, notamment leur rôle dans le cycle des PTLV-3 in vitro et leur expression in vivo. Dans un second travail, nous avons essayé de comprendre si les différents domaines fonctionnels déjà identifiés dans la protéine Vpx, une protéine auxiliaire de VIH-2 influençaient sa capacité à interagir avec le facteur de restriction cellulaire SAMHD-1. Nous avons voulu déterminer le compartiment cellulaire dans lequel Vpx induisait la dégradation de SAMHD-1 et la cinétique de ce phénomène, qui permet à ce virus de se répliquer dans les lignées myéloïdes. Ces travaux apportent des éléments nouveaux dans la compréhension du rôle des protéines auxiliaires sur la régulation fine du cycle rétroviral et l'échappement au système immunitaire inné

  • Titre traduit

    Molecular and functional characterization of primate retrovirus nonstructural proteins


  • Résumé

    Deltaretroviruses include bovine leukemia viruses (BLV) and primate Tlymphotropic viruses (PTLV-1, -2, -3 and -4) which are composed of human Tlymphotropic (HTLV-1, -2, -3 and -4) and of their simian counterparts (STLV-1, -2, -3 and -4). PTLV-1 and BLV are the only ones associated to pathologies: a lymphoproliferative disorder named ATLL in humans and non human primates and a neurological disorder named HAM/TSP in humans in the case of PTLV-1 and a Bmalignant lymphoproliferation in BLV infected cattle. HTLV-2 has not been associated with any disease so far and the pathogenic potential of HTLV-3 remains unknown. Lentiviruses, including HIV-1 and -2 the AIDS etiological agents, and Deltaretroviruses, are complex retroviruses. Therefore, in addition to structural and enzymatic proteins they encode regulatory proteins and also auxiliary proteins, the main subject of this work. HTLV-1 and BLV auxiliary proteins play key roles in viral infection in vivo. Whether the genome of PTLV-3 encodes such proteins was not determined yet. Therefore their characterization was the first goal of my PhD work. We identified in vitro messenger RNAs encoding 3 new putative proteins. Their impact on the PTLV-3 viral life cycle in vitro and their expression in vivo were then investigated. As a second part of this work, we examined the relationship existing between the Vpx HIV-2 auxiliary protein and its ability to interact with a restriction factor named SAMHD-1. Vpx induces SAMHD-1 degradation and the kinetic of such degradation allows the virus to replicate in myeloid cells. Altogether, these projects provide new insights into the understanding of the roles played by retroviral auxiliary proteins in connection with a tight regulation of viral life cycle and an escape from innate immunity

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