Caractérisation de produits d'immunothérapie ciblant l’infection chronique par le virus de l’hépatite B

par Houda Boukhebza

Thèse de doctorat en Immunothérapie des maladies infectieuses

Sous la direction de Geneviève Inchauspé et de Perrine Martin.

Soutenue le 04-02-2014

à Lyon 1 , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Transgène (laboratoire) .

Le président du jury était Fabien Zoulim.

Le jury était composé de Marie-Louise Michel.

Les rapporteurs étaient Stéphane Paul, Vincent Leroy.


  • Résumé

    L'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) touche 400 millions de personnes dans le monde et conduit à 1 million de décès par an des suites de complications hépatiques. Les traitements actuels permettent de freiner la progression de la maladie mais ne guérissent les patients que dans de très rares cas (3-5%). Le besoin médical pour de nouvelles thérapies est fort et les approches de type immunothérapie semblent aujourd'hui prometteuses dans cette pathologie où des corrélats immunitaires de résolution sont établis. Le but de cette thèse a été l'étude approfondie de candidats d'immunothérapie basés sur un vecteur adénovirus de sérotype 5 humain non réplicatif codant pour plusieurs antigènes du VHB. Des études in vitro et dans un modèle murin, ont montré la capacité : 1/ des antigènes du VHB codés par certains candidats a formé des VLP (microscopie électronique) 2/ des candidats à induire un recrutement de cellules immunitaires sur le site d'injection après administration par voie sous-cutanée. Des études in vivo utilisant un candidat prototype ont visé à caractériser les réponses immunitaires induites et à étudier l'impact de schémas d'immunisation atypiques, tels que ceux qui pourraient être utilisés en clinique. Elles ont montré la capacité du prototype, qu'il soit injecté une ou de multiples fois, à induire des réponses T CD8+ spécifiques du VHB, fortes, multispécifiques et maintenues dans le temps dans des modèles murins naïfs ou tolérants pour le VHB. Les administrations multiples n'ont pas conduit à une augmentation de la proportion de cellules T spécifiques du VHB exprimant des molécules d'inhibition, de type PD1

  • Titre traduit

    Characterization of adenovirus based Hepatitis B immunotherapeutic products and assessment of their ability to induce an immune response in mouse models


  • Résumé

    Chronic infection with hepatitis B virus (HBV) affects 400 million people worldwide and leads to 1 million of deaths per year as a result of liver complications. Current treatments can slow the progression of the disease but cure patients in very rare cases (3-5%). The medical need for new therapies is obvious, strong and immunotherapy approaches appear promising in this disease, where immune correlates of resolution are established. The aim of this thesis was a comprehensive study of immunotherapeutic candidates, based on a non-replicating human adenovirus serotype 5 vector, encoding several antigens of HBV. Studies in vitro and in a mouse model, showed the ability of: 1 / HBV antigens encoded by some candidates to form VLPs (electron microscopy) 2 / candidates to induce recruitment of immune cells at the injection site after subcutaneous administration. In vivo studies using a prototype candidate aimed at characterizing the induced immune responses and to study the impact of atypical immunization schedules, which could be clinically used. They demonstrated the ability of the prototype, injected once or multiple times, to induce strong, multispecific and sustained over time HBV specific CD8 + T cells, in naive or tolerant to HBV mouse models. Multiple administrations do not increase the proportion of HBV specific T cells expressing inhibitory molecules, such as PD1

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