Altérations sérotoninergiques et hypersignal T2 en imagerie par résonance magnétique comme biomarqueurs potentiels des troubles respiratoires associés à l'épilepsie chez le rat

par Hayet Kouchi

Thèse de doctorat en Physiologie et neurosciences

Sous la direction de Philippe Ryvlin et de Laurent Bezin.

Soutenue le 24-01-2014

à Lyon 1 , dans le cadre de École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé. (Villeurbanne) , en partenariat avec Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon (laboratoire) .

Le président du jury était Françoise Muscatelli.

Le jury était composé de Philippe Ryvlin, Laurent Bezin, Benoît Martin.

Les rapporteurs étaient Françoise Muscatelli, Jean-Jacques Risso, Lina Nashef.


  • Résumé

    La mort soudaine inattendue (SUDEP) est fréquemment rapportée chez les patients qui souffrent d'épilepsie et compte pour près de 17% des décès dans cette population. Bien que son étiologie soit restée longtemps incertaine, des études menées sur des cas de victimes de SUDEP suggèrent fortement l'implication de l'apnée post-ictale dans la survenue de ce type de décès. Afin d'élucider les mécanismes physiopathologique de la SUDEP, il était nécessaire de mettre en place un modèle animal qui présente à la fois des crise spontanées récurrentes comme dans le syndrome épileptique et des altérations respiratoires. Dans une première partie, nous mettons en évidence la présence d'altérations respiratoires (RAs) chez 30 à 50% des rats qui présentent une épilepsie suite à un état de mal épileptique (SE) induit par l'administration de pilocarpine. Ces RAs, que nous avons assimilées à des apnées, ont été mises en évidence par thermochimie respiratoire et se traduisent par une diminution de la consommation en oxygène, dont la durée peut varier entre 20 secondes et 13 minutes. La présence des RAs est associée à des altérations du système sérotoninergique au niveau du tronc cérébral, où sont concentrés la majorité des groupes de neurones impliqués dans la régulation et dans la modulation de la fonction respiratoire. Nous montrons que de nombreux gènes du système sérotoninergique sont dérégulés lors de la mise en évidence des RAs ; toutefois, seules les altérations touchant le récepteur 5-HT2c semblent être associées au maintien des RAs. Ce résultat est d'autant plus important qu'il avait été montré que la délétion de ce récepteur chez les souris peut conduire à un arrêt respiratoire fatal suite à une crise épileptique, provoquée ou spontanée. Dans une seconde partie, nous montrons que la surface de la zone présentant un hypersignal T2 dans le système limbique ventral des rats épileptiques est prédictive de la présence de RAs. En outre, des différences d'expression du récepteur 5-HT2c similaires à celles qui avaient été observées dans le tronc cérébral sont retrouvées entre les rats épileptiques selon qu'ils présentent ou pas des RAs. Les résultats de cette thèse impliquent donc le récepteur 5-HT2c dans la survenue et/ou le maintien des altérations respiratoires associées à l'épilepsie. Dans le contexte de la SUDEP, nos résultats ouvrent comme première perspective clinique celle de développer des traitements permettant de cibler spécifiquement le récepteur 5-HT2c chez les patients qui présenteraient un risque de survenue de la SUDEP. La seconde perspective clinique serait de pouvoir identifier ces patients à risque à partir de biomarqueurs tels que les anomalies de signal T2 que nous avons identifiées dans la région limbique ventrale qui inclut notamment l'insula, dont il a été montré qu'elle contribue à la modulation de la fonction respiratoire

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