Etude des effets de méthylsulfonylchalcones sur l'apoptose de cellules cancéreuses prostatiques : analyse des voies de signalisation impliquées

par Bassel Ismail

Thèse de doctorat en Pharmacie. Biologie - Santé

Sous la direction de Bertrand Liagre.

Soutenue en 2014

à Limoges .


  • Résumé

    Les stratégies actuelles de lutte contre le cancer de la prostate hormono-réfractaire consistent à développer de nouveaux traitements à base de molécules d'origine naturelle ou synthétique, susceptibles de déclencher l'apoptose dans les cellules cancéreuses et d'inhiber les principales voies de survie cellulaire impliquées dans la cancérogenèse prostatique. Le premier objectif de ces travaux porte sur les effets anti-prolifératifs et pro-apoptotiques de deux nouvelles méthylsulfonylchalcones RG003 (2'-hydroxy-4-methylsulfonylchalcone) et RG005 (4'-chloro-2'-hydroxy-4-methylsulfonylchalcone), synthétisées dans notre laboratoire, sur les lignées cancéreuses prostatiques humaines PC-3 et DU145. Nos résultats ont montré l'induction de l'apoptose via la voie intrinsèque et l'inhibition de la voie Akt/NF-κB/COX-2 par les deux molécules avec un effet dominant de la molécule RG003 dépourvue d’atome de chlore. Le deuxième objectif de ces travaux consiste à sensibiliser les cellules PC-3 par la molécule RG003 avant un traitement combiné avec TRAIL. Nos résultats ont montré que RG003, en plus de son pouvoir apoptotique, sensibilise les cellules PC-3 à l'action de TRAIL via l'augmentation de l'expression cellulaire du récepteur fonctionnel DR5 et l'inhibition des voies de survie cellulaire Bcl-2, PI3K/Akt, NF-κB et COX-2.

  • Titre traduit

    Studies of the methylsulfonylchalcone effect on the induction of apoptosis in prostatic cancers cells. Analysis of involved signaling pathways


  • Résumé

    Prostate cancer is the most common malignant cancer in men and the second leading cause of cancer deaths. Prostate cancer is initially responsive to hormonal therapy ; however, in most cases, it becomes androgen-independent, evolving into more aggressive disease. Limited success has been achieved in extending the survival of patients with metastatic and hormone-refractory prostate cancer (HRPC). Furthermore, there is a strong need for novel agents in the treatment and prevention of HRPC. The first aim of this work focuses on the antiproliferative and apoptotic effect of two novel synthetic methylsulfonylchalcones, RG003 (2'-hydroxy-4- methylsulfonylchalcone) and RG005 (4'-chloro-2'-hydroxy-4-methylsulfonylchalcone). We showed that these compounds induced apoptosis through the intrinsic pathway but not through the extrinsic one, and inhibited the Akt/NF-κB/COX-2 survival pathway in prostate cancer cells, with a dominant effect for RG003. The second objective of this work consists in making sensitive PC-3 cells by RG003 before a combined treatment with TRAIL. Our results show that RG003 enhance the TRAIL effect via the up-regulation of DR5 receptor and down-regulation of the Bcl-2, PI3K/Akt, NF-kB and COX-2 survival pathways. When used in combined treatment, RG003 and TRAIL amplified TRAIL-induced activation of apoptosis, effectors leading to strong apoptotic mechanism in PC-3 cells.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (177 p)
  • Annexes : 331 réf. bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?