Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’hétérocycles azotés à visée anticancéreuse

par Séverine Ravez

Thèse de doctorat en Sciences du médicament

Sous la direction de Patrick Depreux.

Soutenue le 10-07-2014

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) .


  • Résumé

    Avec près de 150 000 décès estimés en 2012 d’après l’Agence internationale pour la Recherche sur le Cancer, le cancer représente la première cause de mortalité en France. Cette maladie est caractérisée par la prolifération anarchique et incontrôlée de certaines cellules de l’organisme qui échappent aux mécanismes de contrôle. A l’heure actuelle, les thérapies anticancéreuses visent principalement ces cellules tumorales en agissant sur des protéines qu’elles surexpriment, telles que les récepteurs aux facteurs de croissance à activité tyrosine kinase.Nos travaux se sont essentiellement portés sur quatre de ces récepteurs : l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), le VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor), le PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor) et le récepteur c-Kit. Plusieurs hétérocycles azotés (quinazoline, benzotriazine, thiénopyrimidine) se différenciant par leur motif anilino ou aryloxy en position 4 ont été conçus, synthétisés et évalués pharmacologiquement. Parmi ces produits, les 4-aryloxyquinazolines substituées en position 7 par des chaînes aminoalkoxy se sont révélées être de puissants inhibiteurs des récepteurs VEGFR, PDGFR et c-Kit présentant un fort pouvoir anti-angiogénique. En parallèle de ces travaux, des dérivés de type 2-aminoquinazoliniques ont été conçus. Ces composés substitués par différentes anilines en position 4 ont montré un pouvoir antiprolifératif intéressant grâce à leur intercalation entre les paires de bases de l’ADN.

  • Titre traduit

    Design, synthesis and pharmacological evaluation of nitrogen heterocycles as anticancer drugs


  • Résumé

    According to the International Agency for Research on Cancer, cancer is the first cause of death in France with about 150 000 deaths estimated in 2012. This disease is characterized by anarchistic and uncontrolled proliferation of cells that escape control mechanisms. Currently, the anticancer drugs target mainly the cancerous cells that overexpress proteins, such as growth factor receptors with tyrosine kinase activity.Our work is mainly carried on four of these receptors: EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor), PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor) and c-Kit receptor. Several heterocycles (quinazoline, benzotriazine, thienopyrimidine) differing by their aniline or aryloxy moiety in C-4 position were designed, synthesized and evaluated. Among these products, the 4-aryloxyquinazolines substituted by aminoalkoxy chains in C-7 position have the characteristic to be potent inhibitors of VEGFR, PDGFR and c-kit receptor with high anti-angiogenic potency. Simultaneously, 2-aminoquinazoline derivatives were designed. These compounds substituted by various anilines in C-4 position showed interesting antiproliferative activity through their intercalation between the pairs of DNA bases.


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  • Détails : 1 vol. (267 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 250-267

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2014-18
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