Le remplacement circonférentiel étendu de la trachée : étude clinique et expérimentale

par Alain Wurtz

Thèse de doctorat en Chirurgie thoracique

Sous la direction de André Vincentelli.

Soutenue le 04-03-2014

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) , en partenariat avec Interface sang vaisseaux et réparation cardiovasculaire (laboratoire) .


  • Résumé

    Un substitut fiable est nécessaire après résection circonférentielle étendue de la trachée. La transplantation trachéale (TT) s’est heurtée à l’impossibilité d’une revascularisation directe et au rejet. Ayant démontré chez l’animal la faisabilité du remplacement trachéal (RT) par allogreffe aortique (AA) sans immunosuppression, nous avons conduit une étude clinique à partir de 2005. Six patients atteints de cancer étaient inclus (27% des cas de la littérature) ; actuellement 3 sont en vie et en rémission (suivi moyen 81 mois). Cependant, contrairement à l’animal, nous n’avons pas observé chez l’homme de régénération trachéale des greffons, probable conséquence de leur ischémie initiale. Pour résoudre ce problème, nous avons conduit 5 séries d’investigations sur modèle lagomorphe : Etude de l’efficacité de l’enveloppement fascial (EF) sur la néo angiogenèse de l’AA. EF appliqué à un greffon composite (AA entourée d’anneaux cartilagineux allogéniques). RT avec ce greffon.Quarante neuf lapins étaient donneurs et 74 étaient receveurs de sexe opposé. Il n’y avait pas d’immunosuppression. Lors des EF, les greffons étaient enveloppés dans un lambeau de fascia latéro-thoracique, puis implantés sous la peau. Lors des RT et TT en 2 temps, la résection de la trachée du receveur était suivie d’une rotation au cou du greffon enveloppé, qui était suturé à la trachée native. Lors des RT en 1 temps, le greffon était directement interposé après résection de la trachée du receveur. Les lapins ont été suivis jusqu’au décès ou sacrifiés. Les études microscopiques, la détection des chromosomes X et Y (FISH) et des cellules en apoptose (APOSTAIN) ont permis d’étudier la revascularisation, la viabilité et le rejet des greffons.L’EF de l’AA (n=19) a permis de construire un nouvel organe tubulé et revascularisé. La FISH a démontré la migration de cellules de l’hôte au sein de l’AA, et la persistance de cellules du donneur, témoignant d’une ischémie minimale après EF. Mais ce greffon n’avait pas la rigidité requise pour un RT.• L’EF du greffon composite (n=9) a permis de construire un substitut trachéal rigide, à la structure cartilagineuse préservée. • Après RT avec greffon composite (n=10) les lapins sont décédés d’obstruction de la voie aérienne. Sept greffons sur 10 avaient une rigidité satisfaisante par calcification des cartilages, mais tous présentaient des lésions ischémiques (résultats insuffisants pour une application clinique).• Après EF, les segments d’ATDC (n=13) étaient viables. L’infiltration inflammatoire était minime, sans lymphocyte. L’apoptose observée évoquait une réaction de rejet à minima.• Après TT par longs segments d’ATDC (n=7), 6 lapins sont décédés de sténose par prolifération endoluminale fibroblastique de J3 à J48. Après TT par segments courts (n=7), 3 lapins sont décédés et 4, sacrifiés de J33 à J220, présentaient une perméabilité et une morphologie normale du greffon. Tous les greffons, présentaient des signes de néo angiogenèse. L’infiltration inflammatoire était variable, sans lymphocyte. Les cartilages se calcifiaient, de 90% à 100% après 30 jours. Enfin, la régénération épithéliale était observée dès J20. [...]

  • Titre traduit

    Extended circumferential replacement of the trachea : clinical and experimental study


  • Résumé

    After extended circumferential resection of the trachea, a reliable substitute is needed. Tracheal transplantation (TT) failed because of impossibility for direct revascularization, and rejection. On the other hand, our animal studies have demonstrated the feasibility of tracheal replacement (TR) with aortic allografts (AA). Since 2005, we performed this procedure in 6 cancer patients (accounting for 27% of cases in the available literature), and 3 are alive with no evidence of disease (mean follow-up: 81 months). The graft of patients did not display, however, cartilage regeneration as shown in animal models, possibly due to critical ischemia prior to neoangiogenesis. To solve this issue, investigations were conducted in rabbit models: • Study of the efficacy of the lateral thoracic fascial flap wrap (FW) for neoangiogenesis of AA. FW applied to a composite graft (AA with external cartilage-ring support). Staged TR using the composite graft.FW applied to segments of tracheal allograft, epithelium-denuded and cryopreserved to reduce immunologic reaction. Staged, and then direct TT using these tracheal segments.Forty-nine rabbits were used as donors and 74 sex-mismatched as recipients. No immunosuppressive therapy was given. During FW, grafts were wrapped using a lateral thoracic fascial flap, and then implanted under the skin of the chest wall. During staged TR or TT, tracheal resection was followed by rotation of the flap-wrapped graft to the neck, and anastomosis to the native trachea. During direct TT, the allograft segment was interposed between the stumps of the resected trachea.Rabbits were followed-up to death or sacrifice. Microscopic examination, FISH analysis for detection of both X and Y chromosomes, and detecting apoptotic cells (APOSTAIN), were used to study the morphology, revascularization, viability, and determine rejection. The FW applied to AA (n=19) ensured the construction of a novel well-vascularized tube-shaped organ. FISH analysis showed migration of recipient cells into the AA, and persistence of normal cells from the donor suggestive of minimal ischemia. This construct, however, did not show stiffness sufficient to ensure TR. • The 9 animals in which FW was applied to composite graft showed a rigid tracheal substitute with preserved histological structure of cartilages.• The 10 rabbits undergoing TR with this composite graft died of central airway obstruction. Despite severe ischemic lesions, satisfactory graft stiffness was shown in 7 out of 10 animals, due to cartilage calcifications. The results did not allow, however, the use of the construct in the clinical setting.• The 13 animals in which FW was applied to epithelium-denuded-cryopreserved tracheal segments maintained viability. The inflammatory reaction was minimal, with no lymphocytes. Apoptosis events were suggestive of minimal immunological response.• The results of TT using long segments of epithelium-denuded-cryopreserved allografts were disappointing, since 6 rabbits sustained a graft stenosis because of intraluminal fibroblastic proliferation. Of 7 rabbits undergoing TT with short segments, 4 were euthanized between 33 and 220 days. They showed patency and satisfactory strain abilities of their graft due to cartilage calcification deposits; and microscopically, neoangiogenesis, non-specific inflammatory infiltrate with no lymphocytes and satisfactory epithelial cell ingrowths from day 20 [...]


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  • Détails : 1 vol. (109 p.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 104-109

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  • Cote : 50.379-2014-7
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