Modélisation de la morbi-mortalité du carcinome hépatocellulaire en France par stade de gravité : évaluation de différentes stratégies en fonction du dépistage et des ressources thérapeutiques

par Abbas Mourad

Thèse de doctorat en Biostastistiques, informatique médecine et technologies de communication

Sous la direction de Philippe Mathurin et de Sylvie Deuffic-Burban.

Soutenue le 14-03-2014

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) , en partenariat avec Inflammation: mécanismes et régulation et interactions avec la nutrition et les candidoses (laboratoire) .


  • Résumé

    Le CHC est souvent diagnostiqué à un stade avancé, stade où les options thérapeutiques sont limitées et le plus souvent palliatives. A l’inverse, les patients diagnostiqués à un stade précoce sont candidats à des traitements curatifs tels que la résection chirurgicale, la radiofréquence et la transplantation hépatique. Le dépistage par échographie des cirrhotiques (surveillance tous les 6 mois) est recommandé par la grande majorité d’experts et les sociétés savantes afin de détecter et traiter le CHC à un stade précoce. Cependant, l’impact du dépistage sur la survie des patients reste controversé en raison des insuffisances méthodologiques des études l’ayant évalué. Parmi les incertitudes méthodologiques, le biais d’avance au diagnostic, qui correspond à un allongement du temps de suivi du à un dépistage plus précoce, n’a le plus souvent pas été pris en compte dans les études ayant évalué l’impact du dépistage. L’approche par modélisation est une option attractive pour l’évaluation du dépistage car la réalisation d’un essai randomisé contrôlé comparant les malades dépistés et non dépistés est irréalisable pour des raisons d’ordre éthique. Dans ce travail, nous avons développé un modèle de la progression du CHC de la date de diagnostic jusqu’au décès. Ce modèle prend en compte l’âge des patients, la connaissance du statut VHC et les principaux facteurs pronostiques du CHC sur cirrhose virale C compensée et décompensée. Il a été alimenté par plusieurs types de données pour fixer les probabilités de transitions dans le modèle, et valider les sorties du modèle. Dans un premier temps, afin d’éviter une surestimation du bénéfice du dépistage, il a été indispensable de calculer le biais d’avance au diagnostic et de l’intégrer dans le calcul de la survie des patients dépistés. Dans un deuxième temps le modèle a évalué l’impact du dépistage du CHC chez les patients ayant une cirrhose virale C compensée et connaissant leur statut VHC. Dans un contexte de cirrhose compensée avec un statut VHC-connu, notre étude montre que le dépistage du CHC réalisé dans la pratique courante (taux d’accès au dépistage = 57%, une efficacité du dépistage correspondant à 42% des patients diagnostiqués à un stade précoce) améliore la survie des patients, avec une augmentation de l’espérance de vie (EV) de 11 mois et une diminution de risque de décès à 5 ans de 6% par rapport à l’absence du dépistage (taux d’accès au dépistage = 0%, 19% des patients non dépistés pour le CHC sont diagnostiqués à un stade précoce). Elle souligne l’importance des deux variables, taux d’accès au dépistage et efficacité du dépistage, sur la survie des patients. Par rapport au dépistage réalisé dans la pratique courante : a) un scénario d’augmentation du taux d’accès au dépistage de 57% à 97% augmente l’EV de 7 mois et diminue le risque de décès à 5 ans de 5% ; b) un scénario d’augmentation de l’efficacité du dépistage de 42% à 87% (dépistage optimal) augmente l’EV de 14 mois et diminue le risque de décès à 5 ans de 9% ; c) un scénario combinant une augmentation de l’efficacité du dépistage à 87% et une augmentation du taux d’accès au dépistage à 97% augmente l’EV de 31 mois et diminue le risque de décès à 5 ans de 20%. Cette étude souligne la nécessité d’une application stricte des modalités de dépistage du CHC, afin d’optimiser son efficacité à diagnostiquer le CHC au stade précoce. Ce travail suggère que les experts devraient cibler leurs recommandations sur l’efficacité du dépistage. De telles recommandations pourraient conduire à discuter de l’expérience et de la qualification des opérateurs et de la qualité du parc des échographes utilisés pour homogénéiser la qualité du dépistage. Finalement, nous avons observé dans un travail préliminaire que le choix optimal de la méthode de correction pour le calcul du biais d’avance au diagnostic devrait prendre en compte la progression tumorale d’un stade asymptomatique vers un stade symptomatique qui diffère d’un cancer à l’autre.

  • Titre traduit

    Modelling the morbi-mortality of Hepatocellular carcinoma in France across the stages of severity : Evaluation of different strategies according to the amount of screening and of therapeutic resources


  • Résumé

    HCC is often diagnosed at an advanced stage, the stage where therapeutic options are limited and mostly palliative. In contrast, the patients who are diagnosed at an earlier stage are candidates for curative treatments such as surgical resection, radiofrequency and liver transplantation. The screening of cirrhotic patients by ultrasound (every 6 months) is recommended by a large majority of experts and specialized societies to detect and treat HCC at an early stage. However, the impact of screening on patients’ survival remains controversial due to its evaluation by the methodological shortcomings of studies. Among the methodological uncertainties, the lead-time bias which corresponds to an extension of the follow-up time which is due to an earlier screening has not often been taken into account in studies that evaluated the impact of screening. The modeling approach is an attractive option for the evaluation of screening because the performance of a randomized controlled trial comparing the screened and the unscreened patients is impossible for ethical reasons. In this work, we developed a model of HCC progression from the date of diagnosis until death. This model takes into account the patient\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\'s age, the awareness of HCV-status and the main prognostic factors for HCC in compensated and decompensated cirrhosis due to HCV. The model was supplied by several types of data to set the probabilities of transitions in it and validate its output. In the first step, in order to avoid an overestimation of the benefit of screening, it was necessary to calculate the lead-time bias and to include it in the calculation of the survival of screened patients. In a second step, the model evaluated the impact of screening for HCC in patients with compensated HCV-related cirrhosis and aware of their HCV-status. In the context of compensated cirrhosis with known HCV-status, our study showed that HCC screening performed in currently existing practices (rate of access to screening = 57%; effectiveness of screening corresponding to 42% of patients diagnosed at an early stage) improves the survival of patients with HCC, with an increase in life expectancy (LE) of 11 months and reduced HCC mortality at 5 years by 6% compared to the absence of screening (rate of access to screening = 0%; 19% of patients who had not been screened for HCC are diagnosed at an early stage). It showed the importance of the two variables, the rates of access to HCC screening and the effectiveness of screening on the survival of patients. Regarding the screening performed in currently existing practices: a) a scenario of increase of the rate of access to HCC screening from 57% to 97% which increases the LE by 7 months and reduces HCC mortality at 5 years by 5%; b) a scenario of increase of the effectiveness of HCC screening from 42% to 87% corresponding to that observed in the randomized trial CHC-2000 (optimal screening) which increases the LE by 14 months and reduces mortality at 5 years by 9%; c) a scenario combining an increase of the effectiveness of HCC screening from 42% to 87% and an increase of the rate of access to HCC screening from 57% to 97% which increases the LE by 31 months and reduces mortality at 5 years by 20%. This study emphasizes the need for strict application of rules of HCC screening in order to optimize its effectiveness to diagnose HCC at an early stage. This work suggests that experts should focus their recommendations on the effectiveness of screening. Such recommendations could lead to discuss the experience and qualification of operators and the quality of the park ultrasound used to standardize homogenize the quality of screening. Finally, we observed in a preliminary work that the optimal choice of the correction method for calculating the lead time bias should take into account the tumor progression from an asymptomatic stage to a symptomatic stage, which differs from a cancer to another.


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  • Détails : 1 vol. (165 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 158-165

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2014-3
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