Le rôle ambivalent de l'interféron alpha au cours des infections par HTLV-1 et HTLV-2

par Anne Cachat

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Renaud Mahieux.

Soutenue le 20-06-2014

à Lyon, École normale supérieure , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Centre International de Recherche en Infectiologie / CIRI (laboratoire) .

Le président du jury était Denis Gerlier.

Le jury était composé de Renaud Mahieux, Denis Gerlier, Charles R. M. Bangham, Eliane Meurs, Olivier Schwartz.

Les rapporteurs étaient Charles R. M. Bangham, Eliane Meurs.


  • Résumé

    HTLV-1 et HTLV-2 sont des virus provoquant des infections persistantes. Après une période de latence clinique de plusieurs décennies, 2 à 5 % des individus infectés par HTLV-1 développent des pathologies comme la leucémie à cellules T de l’adulte (ATL) ou la paraparésie spastique tropicale/myélopathie associée à HTLV-1 (TSP/HAM). Malgré une forte homologie avec HTLV-1 dans son organisation génomique et sa séquence nucléotidique, l'infection par HTLV-2 n'est pas associée à des désordres hématologiques. L’interféron α (IFN-α) est un acteur majeur de la réponse immunitaire innée de l’hôte. Le rôle de la réponse IFN-α au cours d'une infection par HTLV-1 et notamment dans le développement de l'ATL reste peu documenté et controversé. Mon travail de thèse a consisté à caractériser le rôle de l'IFN-αsur l'infection par HTLV-1 en comparaison de l'infection par HTLV-2. Nous avons montré que l'infection de novo de lymphocytes T par HTLV-1 ou HTLV-2 était inhibée par l'IFN-α. Cette inhibition repose sur l'activation (phosphorylation) de la protéine PKR par l'IFN-α qui réprime les étapes tardives du cycle viral. D'autre part, nous avons étudié le rôle de la protéine ADAR1-p150 dont l'expression est aussi induite par l'IFN-α. La protéine ADAR-1-p150 est surexprimée dans les lymphocytes primaires activés et dans des lymphocytes infectés par HTLV-1 ou HTLV-2. Nous avons montré que la protéine ADAR-1-p150 contrecarrait l'effet inhibiteur de l'IFN-α sur le cycle d'HTLV-1 et d'HTLV-2, grâce à sa capacité à inhiber l'activation de PKR. Ces résultats suggèrent qu'un équilibre entre l'expression de ces 2 protéines peut influer sur le déroulement de l'infection par HTLV-1 ou HTLV-2. Enfin, nous avons observé que l'IFN-α n'avait pas d'effet sur des cellules déjà infectées par HTLV-1 contrairement à HTLV-2 qui reste partiellement sensible à cette cytokine. Un rôle différent de l'IFN-α sur HTLV-1 et HTLV-2 pourrait être à l'origine de la différence de pathogénicité entre les deux virus.

  • Titre traduit

    The ambivalent role of interferon α in the course of HTLV-1 and HTLV-2 infections


  • Résumé

    HTLV-1 and HTLV-2 viruses are responsible for life-long infections. After a long latency period, 2 to 5 % of HTLV-1 infected people develop diseases such as Adult T cell leukemia (ATL) or Tropical Spastic Paraparesis/HTLV-1 associated Myelopathy (TSP/HAM). Although both viruses are very similar in their genomic organization and in their nucleotide sequence, HTLV-2 has not been associated to any malignant hematological disorders. Interferon α (IFN-α) plays a major role in host innate immune response. The role of IFN-α during HTLV-1 infection and ATL onset has poorly been investigated and results are controversial. My project was aimed at characterizing the role of IFN-α in HTLV-1 infection compared to HTLV-2 infection. We showed that IFN-α inhibits HTLV-1 and HTLV-2 de novo infection in T-cells. This inhibition is mediated through PKR activation (phosphorylation) that prevents the latest steps of the viral cycle. We also studied the effect of ADAR-1-p150 whose expression is also induced by IFN-α. We showed that ADAR-1-p150 counteracts the inhibitory effect of IFN-α on HTLV-1 and HTLV-2 cycles, through inhibition of PKR activation. These results suggest that a balance between ADAR-1-p150 and PKR expression could influence HTLV-1 and HTLV-2 infection. Furthermore we observed that IFN-α has no effect on HTLV-1 infected cells whereas HTLV-2 infected cells are still sensitive to the cytokine. A different effect of IFN-α on HTLV-1 and HTLV-2 could be involved in the distinct pathological outcomes of HTLV-1 or HTLV-2 infection.


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