Criblage virtuel et expérimental de chimiothèques pour le développement d’inhibiteurs des cytokines TNF-alpha et IL-6

par Julie Perrier

Thèse de doctorat en Bioinformatique/Immunologie

Sous la direction de Jean-François Zagury.

Soutenue le 17-12-2014

à Paris, CNAM , dans le cadre de École doctorale Abbé Grégoire (Paris) , en partenariat avec Laboratoire Génomique, bioinformatique et applications (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était Marc Port.

Le jury était composé de Matthieu Montes.

Les rapporteurs étaient Rémi Cheynier, Françoise Dumas.


  • Résumé

    Les biothérapies (anticorps monoclonaux, récepteurs solubles) ciblant les cytokines IL-6 etTNF-alpha pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques ont constitué un succèsmajeur de l’industrie pharmaceutique. Elles présentent néanmoins des inconvénientsimportants : résistances, mode d’administration contraignant, coût élevé.Notre équipe travaille sur l’identification de petites molécules inhibant directement cescytokines, afin d’élargir l’offre thérapeutique existante. Administrées par voie orale, ellesconstitueraient une alternative particluièrement favorable aux patients.Durant ma thèse, j’ai réalisé le criblage expérimental (tests cellulaires et tests biochimiquesde liaison) des meilleurs composés identifiés par criblage virtuel d’un grande chimiothèque dediversité, ainsi que de composés dérivés de pyridazine issus d’une chimiothèque médicinale. J’aiainsi pu identifier plusieurs inhibiteurs directs du TNF-alpha et de l’IL-6. De plus, mon travail apermis d’affiner les procédures de criblage du Laboratoire.Ces travaux ouvrent de nouvelles pistes pour le développement de médicaments anti-cytokines.

  • Titre traduit

    Virtual and experimental screening of chemical libraries for the development of inhibitors of cytokines TNF-alpha and IL-6


  • Résumé

    Anti-cytokine biologics (monoclonal antibodies, soluble receptors) targeting TNF-alpha and IL-6in chronic inflammatory diseases have been a major success for pharmaceutical industry.However, they exhibit several drawbacks : resistance, difficult administration, high costs.Our team works on the discovery of small molecule inhibitors of cytokines suck as TNF-alphaand IL-6, in order to widen the range of therapeutic drugs. Orally active drugs would represent ahighly beneficial alternative for patients.During my PhD, I have performed an experimental screening (using cellular and biochemicalbinding testings) of the best compounds identified through virtual screening of a large chemicallibrary, and on pyridazine compounds of a medicinal chemical library. I have been able toidentify several small molecules inhibiting the interaction of TNF-! and IL-6 with their receptor.Moreover, my work will have an impact on the laboratory screening strategies.Overall, this work opens new avenues for anti-cytokine drug discovery.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 17-12-2024

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