Synthèse et évaluation d’un candidat vaccin à 3 composantes (Agoniste TLR7-glycopeptoïde-OVA 323-339) dans le cadre d’une application en immunothérapie anti-tumorale
Auteur / Autrice : | Thomas Szekely |
Direction : | Claude Taillefumier |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie Organique et Biologique |
Date : | Soutenance le 10/07/2014 |
Etablissement(s) : | Clermont-Ferrand 2 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale des sciences fondamentales (Clermont-Ferrand) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de Chimie de Clermont-Ferrand (Aubière, Puy-de-Dôme ; 2012-....) - (ICCF) Institut de Chimie de Clermont-Ferrand |
Jury : | Président / Présidente : Jean-Michel Chezal |
Examinateurs / Examinatrices : Claude Taillefumier, Olivier Roy, Sylvie Bay | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Agnès F. Delmas, Denis Postel |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Les antigènes saccharidiques associés aux tumeurs (TACAs) sont considérés comme des marqueurs de cellules tumorales. Le développement de candidats vaccins synthétiques capables d'induire des réponses immunitaires robustes dirigées contre ces TACAs est un vaste champ d'investigation depuis de nombreuses années. Dans cette optique, mon travail s'est principalement focalisé sur la conception d'un candidat vaccin à trois composantes qui peut activer spécifiquement les cellules dendritiques, les cellules TH et les cellules B. La première partie de la thèse consistait à effectuer une étude approfondie des méthodes submonomère et monomère en solution pour accéder à une plateforme β-tripeptoïde O-α-GalNAc (épitope des cellules B), servant de mime du cluster trimérique de l'antigène Tn (GalNAc-α-O-Ser/Thr). Pour renforcer la stimulation du système immunitaire, un agoniste du récepteur Toll 7 (TLR7) préalablement synthétisé (exprimé par les cellules dendritiques) a été ensuite couplé à cette plateforme par l'intermédiaire de l'acide amino-caproïque, pris comme espaceur. L'édifice candidat vaccin a ensuite été complété par conjugaison au peptide OVA 323-339 (épitope des cellules TH ) grâce à la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire CuAAC. Enfin, l'aptitude du candidat vaccin à induire une réponse anti-Tn a été évaluée par l'équipe du Pr. C. Leclerc de l'Institut Pasteur de Paris. En parallèle de ces études, nous avons mis au point des conditions de ligation multivalente par couplage thiol-ène (TEC) pour l'obtention de peptoïdes S-glycosylés.