Synthèse et évaluation d’un candidat vaccin à 3 composantes (Agoniste TLR7-glycopeptoïde-OVA 323-339) dans le cadre d’une application en immunothérapie anti-tumorale

par Thomas Szekely

Thèse de doctorat en Chimie Organique et Biologique

Sous la direction de Claude Taillefumier.

Soutenue le 10-07-2014

à Clermont-Ferrand 2 , dans le cadre de École doctorale des sciences fondamentales (Clermont-Ferrand) , en partenariat avec Institut de Chimie de Clermont-Ferrand (Aubière, Puy-de-Dôme) (laboratoire) et de (ICCF) Institut de Chimie de Clermont-Ferrand (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Michel Chezal.

Le jury était composé de Claude Taillefumier, Olivier Roy, Sylvie Bay.

Les rapporteurs étaient Agnès Delmas, Denis Postel.


  • Résumé

    Les antigènes saccharidiques associés aux tumeurs (TACAs) sont considérés comme des marqueurs de cellules tumorales. Le développement de candidats vaccins synthétiques capables d'induire des réponses immunitaires robustes dirigées contre ces TACAs est un vaste champ d'investigation depuis de nombreuses années. Dans cette optique, mon travail s'est principalement focalisé sur la conception d'un candidat vaccin à trois composantes qui peut activer spécifiquement les cellules dendritiques, les cellules TH et les cellules B. La première partie de la thèse consistait à effectuer une étude approfondie des méthodes submonomère et monomère en solution pour accéder à une plateforme β-tripeptoïde O-α-GalNAc (épitope des cellules B), servant de mime du cluster trimérique de l'antigène Tn (GalNAc-α-O-Ser/Thr). Pour renforcer la stimulation du système immunitaire, un agoniste du récepteur Toll 7 (TLR7) préalablement synthétisé (exprimé par les cellules dendritiques) a été ensuite couplé à cette plateforme par l'intermédiaire de l'acide amino-caproïque, pris comme espaceur. L'édifice candidat vaccin a ensuite été complété par conjugaison au peptide OVA 323-339 (épitope des cellules TH ) grâce à la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire CuAAC. Enfin, l'aptitude du candidat vaccin à induire une réponse anti-Tn a été évaluée par l'équipe du Pr. C. Leclerc de l'Institut Pasteur de Paris. En parallèle de ces études, nous avons mis au point des conditions de ligation multivalente par couplage thiol-ène (TEC) pour l'obtention de peptoïdes S-glycosylés.

  • Titre traduit

    Synthesis and evaluation of a vaccine candidate (Agonist TLR7-Glycopeptoid-OVA 323-339) in the context of an application for anti-tumor immuno-therapy


  • Résumé

    Tumor-Associated Carbohydrate Antigen (TACAs) are considered as cancer cells markers. The development of synthetic vaccine candidates which are able to induce a robust immune response against these TACAs is a field of great interest since many years. In this context, my work has been focused mainly on the design of a three-component vaccine candidate with the ability to activate specifically dendritic cells, T H cells and B cells. The first part of the thesis consisted in making a deep study on the submonomer and monomer methods for solution-phase synthesis of a β-tripeptoid O-α-GalNAc scaffold (B epitope). Its role is to mimic the Tn (GalNAc-α-O-Ser/Thr) trimeric cluster which is naturally present on tumor cells surface. To strengthen the stimulation of the immune system, a TLR7 agonist (receptor express by dendritic cells) has been, firstly, coupled through an amino-caproic acid spacer. The vaccine candidate has been next completed by conjugation with the OVA 323- 339 peptide (TH epitope) using the Copper-catalized Alkyne-Azide Cycloaddition (CuAAC). Finally, the capacity of this construction to generate anti-Tn response have been evaluated by the groupe of C. Leclerc of Institut Pasteur of Paris. At the same time, we have also developed conditions for multivalent ligations using thiol-ene coupling (TEC) to obtain a β-tripeptoid S-α-GalNAc scaffolds.


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque Clermont Université (Clermont-Ferrand).
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.