Exploration endocrinienne des biomarqueurs apoptotiques et enzymatiques chez la souris mâle : exposition postnatale aux antiandrogènes

par Abdelkader Oumeddour

Thèse de doctorat en Physiologie et Génétique Moléculaires

Sous la direction de Jean-Marc Lobaccaro et de Abdelkrim Tahraoui.

Soutenue le 06-06-2014

à Clermont-Ferrand 2 en cotutelle avec l'Université Badji Mokhtar-Annaba , dans le cadre de École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand) , en partenariat avec Génétique, Reproduction et Développement (équipe de recherche) et de (GRED) Génétique- reproduction et développement (laboratoire) .

Le président du jury était Abdelmadjid Bairi.

Le jury était composé de Jean-Marc Lobaccaro, Abdelkrim Tahraoui, Laurent Morel.

Les rapporteurs étaient Maâmar Souidi, Zoubir Bouzebda.


  • Résumé

    Le testicule des mammifères possède deux fonctions majeures : la production des spermatozoïdes et la synthèse des androgènes. Le maintien et la régulation de cette fonction sont sous le contrôle des facteurs endocrines et paracrines, mais sont aussi liés à l’homéostasie des lipides, notamment le cholestérol. Les récepteurs nucléaires des oxystérols (LXRs) sont des facteurs de transcription appartenant à la superfamille des récepteurs nucléaires. Les LXRs sont exprimés dans le tractus génital mâle et les testicules et leurs ligands y sont présents à des concentrations physiologiquement actives. Dans ces organes, ces récepteurs régulent l’homéostasie du cholestérol, un précurseur indispensable pour la synthèse des stéroïdes testiculaires. Ils contrôlent aussi les différentes étapes de la stéroïdogenèse en régulant les enzymes de la stéroïdogenèse. Enfin, leur rôle dans la balance prolifération/apoptose des cellules germinales est éminent. On assiste depuis les dernières décennies à une augmentation des anomalies de la différenciation de l’appareil génital mâle (hypospadias, cryptorchidisme) et du cancer du testicule, ainsi qu’à une diminution quantitative et qualitative de la production de spermatozoïdes. Il a été proposé que ces anomalies aient pour origine une perturbation du développement du testicule pendant la vie foetale. Des arguments écologiques, expérimentaux et cliniques laissent supposer que ces troubles résultent, au moins en partie, de l’augmentation du nombre et de la concentration des perturbateurs endocriniens dans l’environnement et dans la nourriture. Ainsi, les xénoestrogènes comme le diéthylstilbestrol (DES), agissent sur les récepteurs des oestrogènes en provoquant des effets néfastes sur la fonction de reproduction masculine. Le but de ce travail a été d’évaluer l’effet postnatal du DES sur la fonction de reproduction chez la souris mâle. Pour pouvoir comprendre l’intervention des LXRs, nous avons choisi d’étudier cet effet chez les souris KO pour les deux isoformes de ces récepteurs nucléaires (lxrαβ-/-). Ce modèle doit nous permettre d’identifier si les effets délétères du DES sur le testicule passent par lxrαβ et d’identifier plus précisément les mécanismes mis en jeu. Nous avons pu montrer que le DES provoque la perturbation de la stéroïdogenèse en diminuant les transcrits de la plupart des gènes stéroïdogéniques (StAR, Cyp11A1, Cyp17a1). Les analyses histologiques montrent que le DES altère la balance prolifération/apoptose quel que soit le génotype, indiquant la perturbation des spermatogonies pré- et post-méiotiques. Nous avons pu montrer également que l’effet du DES sur le phénotype lxrαβ-/- est plus accentué, suggérant un effet protecteur des LXRs in vivo contre l’effet délétère du diéthylstilbestrol.

  • Titre traduit

    Néant


  • Résumé

    The mammalian testis has two major functions, sperm production, and synthesis of androgens. The maintenance and regulation of those two functions are under the control of endocrine and paracrine factors, but are also related to lipid homeostasis, including cholesterol. The nuclear oxysterol receptors (LXRs) are transcription factors belonging to the superfamily of nuclear receptors. The LXRs are expressed in the male genital tract and testis, and their ligands are active at physiological concentrations. In these organs, these receptors regulate cholesterol homeostasis, a precursor essential for the synthesis of testicular steroids. They also control the different steps of steroidogenesis by regulating the enzymes of steroidogenesis. In the end, their role in the balance proliferation / apoptosis of germ cells is prominent. In recent decades, there has been an increase in abnormal differentiation of the male genital tract (hypospadias, cryptorchidism) and testicular cancer, as well as a decrease in quantity and quality of sperm production. It was proposed that these abnormalities originate from a disturbance of testicular development during fetal life. Environmental, experimental and clinical arguments suggest that these disorders result, at least in part, to the increased number and concentration of endocrine disruptors in the environment and in food. Thus, xenoestrogens such as diethylstilbestrol (DES) act on the estrogen receptors, causing adverse effects on male reproductive function. The aim of this study was to assess the effect of DES on postnatal reproductive function in male mice. To understand the involvement of nuclear oxysterol receptors, we chose to study this effect in LXRαβ-null mice (lxrαβ-/-). This model should allow us to determine whether the deleterious effects of DES on testis go through lxrαβ and to identify more precisely the mechanisms involved. We have shown that DES causes disruption of steroidogenesis by decreasing transcripts of most steroidogenic genes (StAR, CYP11A1 and Cyp17a1). The histological analysis showed that DES alters the proliferation / apoptosis ratio whatever the genotype, indicating the disruption of pre-and post-meiotic spermatogonia. We have also shown that the effect of DES on the phenotype lxrαβ-/- is more pronounced, suggesting a protective effect of LXRs in vivo against the deleterious effect of diethylstilbestrol.


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