Radiosynthèse et évaluation biologique de radiotraceurs pour la visualisation en TEP de l'apoptose et marquage au fluor-18 de β-fluoroamines via un intermédiaire aziridinium
Auteur / Autrice : | Marie Médoc |
Direction : | Franck Sobrio |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie organique, minérale, industrielle |
Date : | Soutenance en 2014 |
Etablissement(s) : | Caen |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale normande de chimie (Caen) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Imagerie et stratégies thérapeutiques des pathologies cérébrales et tumorales (Caen ; 2012-2016) |
Jury : | Président / Présidente : Thierry Lequeux |
Examinateurs / Examinatrices : Franck Sobrio, Thierry Lequeux, Jacques Barbet, Franck Suzenet, Mickaël Huiban, Cyril Papamicaël | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Jacques Barbet, Franck Suzenet |
Mots clés
Résumé
La tomographie par émission de positons (TEP) est une technique d’imagerie médicale nécessitant l’utilisation de radiopharmaceutiques et permettant la visualisation au niveau moléculaire de nombreux phénomènes biologiques in vivo. L’apoptose est une forme de mort cellulaire programmée intervenant dans de nombreuses pathologies (ischémies, cancers, maladies autoimmunes…). De nombreuses thérapies déclenchent ce phénomène de mort cellulaire notamment en oncologie. L’observation de ce phénomène in vivo constitue un enjeu majeur pour le diagnostic, le pronostic et le suivi des thérapies. Plusieurs isatines inhibitrices des caspases-3 ont été marquées au fluor-18 puis évaluées in vivo sur des modèles d’ischémies cérébrales chez le rat. Deux radiotraceurs de référence, une isatine et le [18F]-ML-10 ont également été synthétisés puis comparés aux nouveaux radiotraceurs sur le même modèle animal. Aucun de ces radiotraceurs n’a permis de visualiser l’apoptose engendrée par l’ischémie. Le motif β-fluoroamine est présent dans de nombreuses molécules marquées au fluor-18 utilisées en TEP. Une nouvelle méthode de marquage de β-[18F]-fluoroamines a été développée à partir de l’ouverture d’un intermédiaire aziridinium par un ion [18F]-fluorure. Cette méthode permet de réaliser une substitution nucléophile à température ambiante à partir de l’analogue β-aminoalcool stable. Ce radiomarquage a été appliqué avec succès à différentes molécules dont certains radiopharmaceutiques connus.