Rôles différentiels des activateurs tissulaires du plasminogène endogène et exogène sur les processus de mort neuronale ischémique

par Eloïse Lemarchand

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Denis Vivien.

Le président du jury était Bruno Gonzalez.

Le jury était composé de Denis Vivien, Bruno Gonzalez, Didier Leys, Emmanuel Pinteaux, Géraldine Liot, Marina Rubio Gomez.

Les rapporteurs étaient Didier Leys, Emmanuel Pinteaux.


  • Résumé

    Les effets de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) dans le parenchyme cérébral sont pléiotropes. En contexte ischémique, l’équilibre entre les effets bénéfiques et délétères du tPA influence la mort neuronale. Mes travaux de thèse ont consisté (i) à étudier l’influence de l’exposition à l’alcool sur le ratio bénéfice/risque de la thrombolyse, (ii) à étudier l’influence du tPA endogène sur la mort neuronale ischémique au niveau hippocampique. Nous montrons, suite à une exposition à l’alcool, une perte de l’effet bénéfique de la thrombolyse suite à l’ischémie cérébrale. Nous suggérons que cette perte d’efficacité est dépendante de l’interaction foie-cerveau sur la biodisponibilité du tPA, ce qui entraîne une aggravation des lésions cérébrales, probablement par les effets délétères du tPA sur l’excitotoxicité. Nous suggérons que des perturbations, telles que la consommation d’alcool, peuvent conduire à un mauvais devenir clinique chez les patients subissant un AVC ischémique. Nous montrons également que le tPA peut aussi avoir un effet neuroprotecteur, lorsqu’il est produit et libéré par des neurones lors d’un stress, par une action sur la voie de signalisation du récepteur à l’EGF. Nous suggérons, au vu de nos résultats et de la littérature, que des stratégies conduisant soit à la production de tPA endogène soit à une activation de la voie de signalisation induite, pourrait être bénéfiques lors d’atteintes cérébrales, telles que l’AVC ischémique. Mes travaux de thèse confirme et apporte de nouveaux éléments définissant le tPA comme une protéine pléiotrope, ayant des effets différentiels selon son origine et les processus cellulaires dans lesquels il est impliqué.

  • Titre traduit

    Differential influence of both endogenous and exogenous tissue-type plasminogen activator on ischemic neuronal death


  • Résumé

    The effects of tissue-type plasminogen activator (tPA) in the brain parenchyma are pleiotropic. In an ischaemic context, the balance between beneficial and deleterious effects of tPA modulates neuronal death. My thesis work consisted, (i) in the study of the influence of alcohol exposure on the thrombolysis benefit/risk ratio, (ii) to study the influence of endogenous tPA on ischemic neuronal death in the hippocampus. In the study concerning the impact of alcohol consumption on the thrombolysis benefit/risk ratio, we show a loss of beneficial effect of thrombolysis on ischaemic damage. We propose that this loss of efficiency depends on the brain-liver axis in terms of tPA clearance and bioavailability, that might lead to aggravate brain damages, possibly due to neurotoxic effects of tPA. In our opinion, challenges like alcohol consumption, even moderate, which can induce subtle liver dysfunction, may profoundly impact the outcome of thrombolysed-stroke patients. We also demonstrate that tPA may have neuroprotective effects, especially when produced and released by stressed neurons, suggesting differential properties of exogenous and endogenous tPA. Based on our present observations and current literature in the field, we can postulate that strategies contributing to promote either endogenous production of tPA or its signalling, including EGFR pathway, may have beneficial effects following brain injury such as stroke. To summarize, my thesis results confirm and bring new element defining tPA as a pleiotropic protein with differentials effects depending on its origin and cellular processes in which it is involved.

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  • Détails : 1 vol. (201 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 143-168

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 14 CAEN 3148
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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 115241 (218)
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